分子生物學(xué)研究促進(jìn)抑郁癥治療

流行病學(xué)資料顯示，抑郁癥具有發(fā)病率高、患病率高、復(fù)發(fā)率高、自殺率高，而知曉率低、治療率低等特點(diǎn)，給社會(huì)造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因而受到全球各國(guó)的關(guān)注。然而，本癥的病因及發(fā)病機(jī)制至今未明。學(xué)術(shù)界的觀點(diǎn)認(rèn)為，抑郁癥是在生物、心理及社會(huì)等多種因素相互作用下發(fā)病的，其中生物學(xué)因素更應(yīng)受到重視。

近年來(lái)，隨著神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)生物化學(xué)、分子生物學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)等研究方法的快速發(fā)展與應(yīng)用，以及不同藥理機(jī)制的抗抑郁新藥的不斷問(wèn)世，科學(xué)家們從不同的層面和角度探索了該病的生物學(xué)特征，提出了一些基于抑郁癥的臨床現(xiàn)象學(xué)及治療學(xué)的病因?qū)W假說(shuō)，與這些假說(shuō)有關(guān)的各種神經(jīng)遞質(zhì)或(和)受體，以及與它們合成或代謝有關(guān)的酶等可作為分子生物學(xué)研究的候選基因，且目前在這些方面已經(jīng)取得了諸多進(jìn)展。

TPH基因與抑郁發(fā)病有關(guān)

色氨酸羥化酶（TPH）是5-羥色胺（5-HT）合成反應(yīng)的限速酶，通過(guò)影響5-HT系統(tǒng)代謝來(lái)調(diào)控5-HT系統(tǒng)的功能，其基因定位于第11號(hào)染色體短臂14-15.3區(qū)（11p14-15.3）。

研究人員對(duì)TPH基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，焦慮與抑郁共病的產(chǎn)后女性患者與正常對(duì)照組比較，T27224C多態(tài)性基因頻率明顯不同，因此推測(cè)TPH基因與抑郁的發(fā)病有關(guān)。另有研究人員通過(guò)TPH基因與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）基因的相互關(guān)系研究，提示精神分裂癥患者的TPH×5-HTTLPR基因型與正常對(duì)照組顯著不同，AA×Ⅱ型和AC×ss型明顯增高；而抑郁癥患者與正常對(duì)照組之間比較卻無(wú)差別。

MAO基因與男性重癥抑郁相關(guān)

單胺氧化酶（MAO）是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的滅活酶，因此被認(rèn)為可能與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)。

研究人員研究了MAO-A基因多態(tài)性與男性重癥抑郁及睡眠障礙的關(guān)系，對(duì)191例男性重癥抑郁患者及223例正常對(duì)照人群進(jìn)行ECORV及uVNTR的多態(tài)性研究。結(jié)果顯示，ECORV多態(tài)性只與男性患者相關(guān)，單倍體分析也提示男性患者比對(duì)照組ECORV×uVNTR型出現(xiàn)的頻率更高；在Hamilton抑郁量表(HAMD)癥狀譜的失眠評(píng)分中，攜帶有ECORV多態(tài)性等位基因2的男性患者明顯增多，由此認(rèn)為ECORV及uVNTR多態(tài)性與重癥抑郁發(fā)生有關(guān)。

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在MAO-A基因啟動(dòng)子（uMAOA）上存在一個(gè)30bp的重復(fù)序列，并證明其具有多態(tài)性并影響轉(zhuǎn)錄活性。有人研究了該啟動(dòng)子與抑郁癥的關(guān)系，卻發(fā)現(xiàn)uMAOA位點(diǎn)與抑郁癥發(fā)病并不存在關(guān)聯(lián)，但在那些發(fā)病具有季節(jié)性特征的女性患者中，則顯示uMAOA等位基因的活性明顯增加，而且在女性雙相障礙的患者中，其長(zhǎng)等位基因與長(zhǎng)住院時(shí)間有關(guān)。

COMT基因是早發(fā)抑郁易患基因

兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）是兒茶酚胺的主要降解酶，而兒茶酚胺被認(rèn)為在心境障礙的發(fā)病機(jī)制中有著重要作用。

在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)有關(guān)COMT基因功能多態(tài)性與早發(fā)抑郁是否存在相關(guān)性的多中心研究，共入組了重癥抑郁患者378名(120名為早發(fā)患者)，雙相障礙病人506名（222名為早發(fā)患者）及正常人628名。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COMTVal等位基因，特別是Val×Val基因型的高活性與早發(fā)重癥抑郁有關(guān)。因此認(rèn)為，COMTVal×Val是早發(fā)抑郁癥的易患基因，或者其與附近不同致病基因多態(tài)性的連鎖不平衡有關(guān)。研究人員還對(duì)COMT基因多態(tài)性與抗抑郁反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)攜帶COMTVal/Val和Val/Met基因型的患者比Met/Met患者對(duì)米氮平（Mirtazapine）有著更好的反應(yīng)，其17項(xiàng)HAMD的減分率在治療后兩周、6周更明顯，但彼此之間對(duì)于帕羅西汀(Paroxetine)的反應(yīng)則無(wú)差異。該研究提示，通過(guò)測(cè)定抑郁癥患者COMT基因型可能預(yù)測(cè)其對(duì)米氮平的療效。

5-HT受體基因受到最多關(guān)注

大量實(shí)驗(yàn)室及臨床藥理學(xué)研究表明，5-HT能系統(tǒng)功能低下與抑郁癥關(guān)系密切，于是5-HT受體基因成為眾多學(xué)者選取的抑郁癥候選基因，并進(jìn)行了大量的相關(guān)研究。其中，針對(duì)5-HT1A、5-HT1B及5-HT2A受體基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)研究較多。5-HT1A受體調(diào)節(jié)5-HT能神經(jīng)元的電活動(dòng)發(fā)放，因而被認(rèn)為與心境障礙有關(guān)。該受體基因位于第5號(hào)染色體q11.2-q13區(qū)域，盡管有關(guān)其基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果多為陰性，但近期有學(xué)者針對(duì)其啟動(dòng)子C（-1019）G多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)系所進(jìn)行的一些研究則讓人看到了微露的曙光。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，5-HT1A基因啟動(dòng)子C（-1019）G多態(tài)性與氟伏沙明（Fluvoxamine）的抗抑郁反應(yīng)和療效有關(guān)，5-HT1AC×C基因型有更好的療效，并且此效應(yīng)獨(dú)立于5-HTTLPR多態(tài)性的影響之外。我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人種5-HT1A基因啟動(dòng)子C（-1019）G多態(tài)性與抑郁癥患者聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（AEP）有關(guān)，C×C基因型比C×G和G×G基因型的患者P2潛伏期明顯縮短，且此現(xiàn)象僅見(jiàn)于男性患者。AEP的P2成分被認(rèn)為主要與5-HT能系統(tǒng)有關(guān)，因此推測(cè)5-HT1A基因啟動(dòng)子C（-1019）G多態(tài)性應(yīng)與抑郁癥的5-HT能系統(tǒng)有關(guān)。

5-HT1B受體則是通過(guò)局部抑制而調(diào)控5-HT釋放的自身受體，被認(rèn)為在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起作用，也與5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）的抗抑郁效應(yīng)有關(guān)。對(duì)5-HT1B受體A-161T基因多態(tài)性與抑郁癥及SSRIs中氟西?。‵luoxetine）抗抑郁效應(yīng)之間的關(guān)系研究顯示，并未發(fā)現(xiàn)其之間存在關(guān)聯(lián)，也未發(fā)現(xiàn)與氟西?。‵luoxetine）的抗抑郁效應(yīng)有關(guān)。

5-HT2A受體基因定位于第13號(hào)染色體長(zhǎng)臂區(qū)域（13q14-21），5-HT2A受體結(jié)合的改變被認(rèn)為與自殺行為、心境障礙有關(guān)。國(guó)外研究人員在高加索人群中，對(duì)5-HT2A受體T102C的基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)系進(jìn)行了研究，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相互有關(guān)聯(lián)。

抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制可能還涉及神經(jīng)生化、神經(jīng)電生理學(xué)、免疫學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)等一系列的改變，然而目前研究結(jié)果有特異性的不多，有些甚至相互矛盾，因此尋找真正意義上的抑郁癥生物學(xué)標(biāo)志還任重而道遠(yuǎn)。