蛋白質(zhì)組學(xué)：新時(shí)期尋求新突破

蛋白質(zhì)是所有生命形式和生命活動(dòng)的主要載體和功能執(zhí)行者，蛋白質(zhì)科學(xué)既是當(dāng)代生命科學(xué)的前沿，也是生物技術(shù)與生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要源泉?！暗鞍踪|(zhì)組研究計(jì)劃”作為四大基礎(chǔ)研究計(jì)劃之一，已被列入《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要(2006-2020)》。日前，以“蛋白質(zhì)研究”為主題的第280次香山科學(xué)會(huì)議在北京舉行，來(lái)自國(guó)內(nèi)生命科學(xué)研究領(lǐng)域的多位專家，就我國(guó)未來(lái)蛋白質(zhì)組學(xué)研究的目標(biāo)和關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題等進(jìn)行了研討。

相關(guān)研究方興未艾

中科院生物物理研究所、“IBP-清華-南開(kāi)”結(jié)構(gòu)生物學(xué)聯(lián)合研究組饒子和院士在題為“蛋白質(zhì)研究展望”的主題報(bào)告中介紹說(shuō)，生命體的生長(zhǎng)發(fā)育、遺傳變異、認(rèn)知與行為、進(jìn)化與適應(yīng)性等一切生命科學(xué)問(wèn)題的奧秘，都可以而且必須從蛋白質(zhì)及其與其他生物分子的相互作用中找到證據(jù)和答案。蛋白質(zhì)科學(xué)是研究生物體蛋白質(zhì)的時(shí)空分布、結(jié)構(gòu)、功能及其相互作用方式的科學(xué)，旨在揭示生命活動(dòng)的本質(zhì)和規(guī)律，是理解生命現(xiàn)象和開(kāi)啟人類健康大門(mén)的金鑰匙。

北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院何大澄教授介紹說(shuō)，蛋白質(zhì)組學(xué)研究在過(guò)去的十年中取得了巨大的進(jìn)步，主要表現(xiàn)在三個(gè)方面：一是技術(shù)發(fā)展快速，尤其是在定量質(zhì)譜、蛋白質(zhì)芯片技術(shù)、蛋白質(zhì)相互作用及復(fù)合物分析技術(shù)，以及相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)和分析軟件等方面尤為顯著；二是大量研究數(shù)據(jù)呈幾何級(jí)數(shù)增加；三是研究正在從蛋白表達(dá)種類與數(shù)量譜向功能譜研究的轉(zhuǎn)移，如疾病標(biāo)志蛋白的研究目前正得到空前廣泛的關(guān)注與開(kāi)展，同時(shí)許多有影響的實(shí)驗(yàn)室已從開(kāi)發(fā)技術(shù)和積累數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)向?qū)で髮?duì)生命科學(xué)問(wèn)題的解決。

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院楊芃原研究員在“疾病分子標(biāo)記物和藥靶的功能蛋白質(zhì)組學(xué)”的主題報(bào)告中，將國(guó)內(nèi)外蛋白質(zhì)組學(xué)研究動(dòng)態(tài)的基本特點(diǎn)歸納為：生命科學(xué)前沿研究的發(fā)展和蛋白質(zhì)組學(xué)新技術(shù)的涌現(xiàn)，使蛋白質(zhì)組學(xué)的研究進(jìn)入了可以規(guī)?；屯炕匮芯抗δ艿鞍踪|(zhì)組的新時(shí)期，并正在重大疾病的研究中起到十分重要的作用。在疾病研究方面，目前國(guó)內(nèi)外也正積極采用蛋白質(zhì)組方法對(duì)心血管疾病等進(jìn)行研究。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)在癌癥研究中的廣泛應(yīng)用，癌癥的發(fā)生機(jī)制正在逐漸被揭示。癌癥的早期診斷和早期治療呼喚靈敏、特異的腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，研究癌癥相關(guān)蛋白的修飾由于可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)新的特異抗癌藥物靶蛋白而備受關(guān)注。

研究技術(shù)面臨新挑戰(zhàn)

楊芃原研究員說(shuō)，“十五”期間以及更早時(shí)期，我國(guó)對(duì)中國(guó)人類疾病(如肝病特別是肝炎和肝癌疾病)的研究給予了高度的關(guān)注，這些研究從一個(gè)側(cè)面揭示了疾病發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制以及疾病防、診、治的分子標(biāo)記物和藥物靶標(biāo)。但是，以肝臟疾病為例，由于肝臟疾病問(wèn)題的復(fù)雜性和目前研究手段的不夠完善，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，不同實(shí)驗(yàn)室用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)尋找到的肝臟疾病的分子標(biāo)記物和藥物靶標(biāo)還有較大的差異；同時(shí)，用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的分子標(biāo)記物和藥物靶標(biāo)，和用基因組學(xué)技術(shù)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的也有較大的離散性。直到現(xiàn)在，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家對(duì)這種離散性尚沒(méi)有一個(gè)很好的解釋。

楊芃原研究員說(shuō)，目前科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的技術(shù)只能分析和鑒定約l/3的高豐度和中豐度蛋白質(zhì)，低豐度蛋白質(zhì)的分離和鑒定仍然是一個(gè)艱巨的任務(wù)。因此，今后幾年低豐度蛋白質(zhì)的分離與鑒定新技術(shù)將是蛋白質(zhì)組學(xué)研究的一個(gè)重要內(nèi)容。何大澄教授認(rèn)為，蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)上始終存在突出的難點(diǎn)包括對(duì)微量蛋白的檢測(cè)、對(duì)大量獲得初步鑒定的蛋白在生物學(xué)上的確認(rèn)等，而對(duì)生物活性小肽和不同轉(zhuǎn)錄本的檢測(cè)等，則是該技術(shù)所面臨的新挑戰(zhàn)。

著眼于解決關(guān)鍵問(wèn)題

饒子和院士強(qiáng)調(diào)，后基因組時(shí)代的蛋白質(zhì)科學(xué)研究呈現(xiàn)出規(guī)模化的特點(diǎn)，對(duì)蛋白質(zhì)的研究需要整合多角度、多層次的研究信息并相互印證、互為補(bǔ)充。美國(guó)、英國(guó)和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家積極面對(duì)后基因組時(shí)代生命科學(xué)規(guī)?；?、集成化的挑戰(zhàn)，紛紛啟動(dòng)了生命科學(xué)領(lǐng)域的大科學(xué)計(jì)劃、籌建大規(guī)?；?qū)I(yè)研究中心，并加強(qiáng)統(tǒng)籌規(guī)劃、加大投資力度。

對(duì)即將實(shí)施的我國(guó)“蛋白質(zhì)組研究計(jì)劃”，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院副院長(zhǎng)、北京蛋白質(zhì)組研究中心賀福初院士認(rèn)為，應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題包括：一是“人類基因組”、“水稻基因組”等的系統(tǒng)注解、破譯，對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)組的建立，繪制其蛋白質(zhì)“全組分譜”等；二是對(duì)人類、水稻等重要生物蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)及重要病原體與宿主相互作用網(wǎng)絡(luò)等的結(jié)構(gòu)及其組裝、遷移、識(shí)別、調(diào)控規(guī)律的系統(tǒng)揭示；三是對(duì)具重要生理功能或重大病理意義的微生物、細(xì)胞、組織器官、系統(tǒng)中，蛋白質(zhì)組及蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)的生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)；四是生物信息學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)理論與技術(shù)體系的建立；五是人類重大疾病、作物重要農(nóng)藝性狀與重要微生物等的分子標(biāo)志及藥物、疫苗、診斷與作物、工業(yè)微生物改良等系列靶標(biāo)的規(guī)模篩查與確認(rèn)；六是突破制約蛋白質(zhì)科學(xué)發(fā)展的技術(shù)瓶頸，培育一批生產(chǎn)尖端蛋白質(zhì)組研究設(shè)備與產(chǎn)品并能占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)的高技術(shù)企業(yè)。

“十一五”期間我國(guó)疾病蛋白質(zhì)組研究將如何實(shí)施呢？楊芃原研究員說(shuō)，“十一五”期間“重要疾病分子標(biāo)記物和藥靶的功能蛋白質(zhì)組學(xué)”研究要解決如下關(guān)鍵問(wèn)題：一是高豐度背景下的低豐度蛋白質(zhì)的高效分離與富集和特效鑒定與分析的問(wèn)題、規(guī)?；鞍踪|(zhì)后修飾譜的選擇性鑒定和結(jié)構(gòu)分析問(wèn)題、通量化蛋白質(zhì)相互作用和連鎖圖以及功能驗(yàn)證的研究問(wèn)題等；二是重大疾病(如肝炎、肝癌)分子標(biāo)記物和藥物靶標(biāo)的深層次的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證問(wèn)題，解決如何對(duì)蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)的潛在分子標(biāo)記物和藥物靶標(biāo)，用功能蛋白質(zhì)組學(xué)的技術(shù)和方法，加以規(guī)模化、通量化地確認(rèn)和驗(yàn)證問(wèn)題；三是如何用生物信息學(xué)比較組學(xué)的手段和系統(tǒng)生物學(xué)的手段，對(duì)功能蛋白質(zhì)組學(xué)驗(yàn)證的分子標(biāo)記物和藥物靶標(biāo)進(jìn)行再分析和驗(yàn)證的問(wèn)題，確實(shí)為疾病的防、診、治提供可靠的分子標(biāo)記物和藥物靶標(biāo)；四是針對(duì)藥靶開(kāi)展藥物蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，篩選潛在的藥物。