“治病”與“致毒”的距離（一）

牛黃解毒丸，是有800年歷史的名藥。牛黃解毒片系由牛黃解毒丸改變劑型研制而成，是許多家庭常備的“祛火藥”。近些年來，牛黃解毒片不良反應或事件發(fā)生有上升趨勢，引起了專家學者的注意。是什么原因導致這個“清熱解毒”的名方頻發(fā)安全問題？如何避免類似龍膽瀉肝丸事件的再次發(fā)生，既保護這個經典名方不再重蹈龍膽瀉肝丸的覆轍，又保證人民的用藥安全，成為擺在中醫(yī)藥工作者面前的一個新的命題。

資料顯示：牛黃解毒片存在安全隱患

牛黃解毒片是清熱解毒的名方，因其療效較好，至今仍為臨床常用藥物。近年來，有關牛黃解毒片引發(fā)安全性問題的報道屢屢出現。

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心藥品不良反應監(jiān)測處從上個世紀90年代末開始關注牛黃解毒片（丸）的安全性問題。據該中心張力博士介紹，從1960年到現在，我國醫(yī)藥衛(wèi)生期刊上報道的牛黃解毒片不良反應或事件病例約為70余例，常見不良反應主要為過敏反應和長期大量服用引起的慢性砷中毒癥狀，其中嚴重的不良反應主要表現為重癥藥疹或固定藥疹、過敏性休克、肝損害和成癮性等。更應引起注意的是，牛黃解毒片使用說明書上并沒有注明藥物不良反應，也缺乏安全性問題警示語，甚至未注明療程，僅在禁忌中注明“孕婦禁用”。雖然該藥在我國是作為處方藥進行管理，但由于用藥習慣的延續(xù)，牛黃解毒片還是成為部分患者的家庭常備藥物，很多患者在服用此藥時并未在醫(yī)生指導下進行，且往往隨意增加藥量、延長用藥時間。

據悉，牛黃解毒片的安全性問題也引起了國外藥品監(jiān)管部門的關注。2003年，新西蘭衛(wèi)生部政府網站就公布了由于牛黃解毒片中含有砷而被召回的消息，并提出砷鹽可導致嚴重的惡心嘔吐、皮膚損害、出血性腸胃炎、心律失常、貧血、周圍神經病變、抽搐和麻痹等不良反應。

現場調查：患者不知道解毒片會“致毒”

“牛黃解毒片還會引起不良反應？沒人告訴我們。”幾乎所有在藥店購買牛黃解毒片的人，在被問及是否了解該藥的不良反應時，都會這樣驚訝。

記者在一家大型藥店調查時，在20分鐘的時間里，就有兩個人前來購買牛黃解毒片，他們要治的多是便秘、咽喉腫痛、牙齦腫痛、口舌生瘡等“上火”的癥狀。購買此藥的原因多是“以前聽別人說的，自己也試用過，覺得很好使。”

和他們一樣驚訝的還有藥店的藥師。記者要求購買此藥時，藥店的藥師倒是問了一些癥狀，但并沒有提及不良反應。只是當記者反復詢問服用該藥是否有不良反應時，才指出是藥三分毒，不要長期服用。至于牛黃解毒片究竟會引起何種不良反應，造成這種不良反應的主要原因，如何避免不良反應的發(fā)生等，均不了解。

據了解，在北京相當一部分牛黃解毒片是由藥店出售的。除了患者特別要求，臨床醫(yī)生很少開牛黃解毒片給患者，有些醫(yī)院藥房里根本就沒有這個藥。一位三甲醫(yī)院的中醫(yī)醫(yī)生告訴記者，牛黃解毒片具有清瀉三焦實火、清肺胃實熱、蕩滌積滯的作用，其藥性較為猛烈，不適于年老、年幼或體弱患者。因此臨床上若有此類癥狀的患者，他們往往開湯藥或者一些外用藥。對于有這類癥狀的年輕人，則給予西藥或外用藥治療。

溯源發(fā)現：雄黃是引起牛黃解毒片安全問題的主要原因

今年第三期《藥物警戒雜志》上，北京中醫(yī)藥大學姜良鐸教授報道了一位兩年前因長期大劑量服用牛黃解毒片引起砷中毒病例。時隔兩年，姜良鐸依然對那個病例記憶猶新。剛剛20出頭的女孩子，全身的皮膚卻似癩蛤蟆似的斑斑點點，而且還出現了肝功能的損害。姜良鐸指出，雄黃可能是引起牛黃解毒片（丸）安全性問題的主要原因。

據介紹，雄黃始載于《神農本草經》，古醫(yī)籍記載主要用于治療瘡瘍、解毒（均為外用）和服食（煉治服用）。雄黃的主要成分是二硫化二砷，若牛黃解毒片(丸)炮制、制備和儲存不當，可能導致雄黃中二硫化二砷氧化為有毒的三氧化二砷。砷及其化合物對人體各系統(tǒng)的毒性反應表現為急性和慢性毒性，另外砷還有細胞毒作用，致突變性、致畸性及致癌性。慢性砷中毒患者更易發(fā)生皮膚的惡性腫瘤。

目前我國已批準上市的產品中，有牛黃解毒片（丸）、康氏牛黃解毒片（丸）和京制牛黃解毒片（丸）3個名稱類似的品種。除京制牛黃解毒片（丸）外，其他兩個品種均含有雄黃。目前牛黃解毒片（丸）和康氏牛黃解毒片（丸）作為處方藥管理，京制牛黃解毒片（丸）作為非處方藥管理。

張力博士強調，應從雄黃和牛黃解毒丸使用的歷史沿革認識相關安全性問題。從雄黃的歷史沿革和性味來講，牛黃解毒丸最早記載于明代。1155年，薛鎧在《保嬰撮要》一書中首創(chuàng)牛黃解毒丸，組方為：牛黃三錢，甘草、金銀花各一兩，草河車五錢。主治胎毒瘡癤，一切瘡瘍。該方亦被收載于明代名醫(yī)王肯堂《證治準繩》中。但最初，該方并不含雄黃。含雄黃方的牛黃解毒丸始見于100年后《咽喉脈證通論》一書。2005年版《中國藥典》記載，牛黃解毒丸（片）處方為牛黃5克、雄黃50克、石膏200克、大黃200克、黃芩150克、桔梗100克、冰片25克、甘草50克。歷史上用雄黃治療瘡瘍、口舌生瘡主要應為外用。張力認為，古醫(yī)籍“解毒”之“毒”，主要指“蟲毒”、“穢毒”，取的雄黃辛香走竄之性，可以辟穢解毒，消痰涎驚癇，而非如今“解毒”（解火熱之毒）之意。且雄黃性溫，不可能有清熱的作用。從牛黃解毒丸組方分析，其清熱解毒之功，主要在牛黃、生石膏、大黃和黃芩，而不在于雄黃。雄黃的毒性，多數本草著作均有記載，因服食中毒嚴重，古人早已禁止其單味藥大劑量服用?！吨袊幍洹?005年版收載雄黃，也已經注明其“內服宜慎、不可久服、孕婦禁用”。

研究分析：3大因素致其安全性問題

不合理用藥

姜良鐸在臨床觀察中發(fā)現，不合理用藥成為導致牛黃解毒片出現安全性問題的主要原因。不合理用藥是指未按藥品說明書規(guī)定用藥，盲目增大用藥劑量，延長用藥時間。姜良鐸報道的上述病例，一天服用量超20片。有研究人員在研究牛黃解毒片安全性問題與不合理用藥關系時發(fā)現，29例出現牛黃解毒片（丸）副作用和中毒反應的患者中，18例是因為超量用藥引起。不合理用藥也是導致嚴重不良事件及成癮性的主要原因。姜良鐸給記者拿出一本《國家非處方藥專論》，作為編寫此書的專家之一，姜老對每一味藥的使用注意事項都字斟句酌，使用多長時間，出現何種情況停藥或就診等都詳細說明。由于我國缺乏對中藥安全性研究的投入，姜老和專家們只能利用他們幾十年的臨床用藥經驗，告誡患者如何才能保證用藥安全?？上У氖?，他們的良苦用心并未引起使用者的足夠重視。

患者因素

研究人員在總結58例因服用牛黃解毒片（丸）發(fā)生不良反應的病例時發(fā)現，不良反應與患者的過敏體質因素有密切關系，發(fā)現不論年齡大小,牛黃解毒片用藥超量與否，有過敏體質患者都可引起不良反應。姜良鐸指出，老年人、婦女、兒童和有肝臟、腎臟、神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等方面疾病的人容易發(fā)生藥物不良反應。因此，為防止因患者機體差異而造成不良反應，對年老、年幼或體弱患者，應降低給藥劑量，減少服藥次數；對過敏性體質患者，用藥前應詳細詢問其用藥史和過敏史，醫(yī)生應提醒患者不要再服用該種或該類藥品，以避免不良反應的再次發(fā)生。

藥品因素

湖南省藥品不良反應監(jiān)測中心主任趙勝利指出，藥品質量、輔料種類及制備工藝也是影響該藥不良反應發(fā)生的因素。這是因為雄黃水飛入藥后，若受熱易氧化成有毒的三氧化二砷（砒霜），其毒害作用可影響到神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等。