抗阿爾茨海默病藥物研發(fā)瞄準(zhǔn)Aβ

阿爾茨海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性認(rèn)知和記憶功能喪失的疾病。我國“九五”期間的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，我國阿爾茨海默病65歲及以上年齡患病率北方地區(qū)為6.9%，南方地區(qū)為3.9%，總體水平介于世界各國中等水平之間。目前，WHO已將阿爾茨海默病定為21世紀(jì)五大重點疾病之一。而尋找治療阿爾茨海默病的有效藥物，成為國際醫(yī)學(xué)界的研究熱點之一。

以往，抗阿爾茨海默病藥物主要從抑制膽堿酯酶、改善癥狀、改善腦內(nèi)微循環(huán)及腦代謝等角度治療。現(xiàn)在，國際研究熱點集中在減少引起阿爾茨海默病的致病物質(zhì)Aβ(β-amyloid,β淀粉樣肽)入手，通過抑制Aβ產(chǎn)生、聚集，甚至制造針對Aβ的抗體等手段來對抗其對大腦的損傷。

膽堿酯酶抑制劑副作用嚴(yán)重

目前用于臨床的膽堿酯酶抑制劑有多奈哌齊（安理申）和加蘭他敏等。

加蘭他敏是該類藥物的第二代產(chǎn)品，臨床用于改善阿爾茨海默癥患者總體功能。今年3月，美國FDA對加蘭他敏的處方信息的預(yù)防措施部分作了修改，僅批準(zhǔn)它用于治療輕～中度阿爾茨海默病。原因為在兩項為期2年、研究對象為輕度認(rèn)知功能缺損病人的臨床試驗中，氫溴酸加蘭他敏組（1026例）13例病人死亡，安慰劑組（1022例）1例死亡。均死于老年人常見的各種死亡原因；氫溴酸加蘭他敏組死亡病例中約半數(shù)死于各種血管疾病（心肌梗死及卒中）和猝死。另外，國內(nèi)研制的哈伯因(石杉堿甲)，系我國學(xué)者從石杉屬植物千層塔中分離到的一種新生物堿，藥理實驗證明，該藥具有很強的擬膽堿活性，是一種高效、可逆的膽堿酯酶抑制劑，是我國首個自行研制的治療阿爾茨海默病的藥物。

干擾Aβ形成和沉積的藥物成為焦點

該類藥為目前國際上研究最熱門、發(fā)展最快的治療阿爾茨海默病藥物研發(fā)方向。Aβ在阿爾茨海默病的神經(jīng)病理改變中起中心作用，能產(chǎn)生多方面神經(jīng)毒性，引起學(xué)習(xí)記憶障礙。如果能抑制Aβ的產(chǎn)生、聚集及毒性作用，將從根本上解決阿爾茨海默病致病原因。該類藥目前按作用機(jī)制主要分四類：

疫苗

用人工合成的Aβ1～42免疫接種，可產(chǎn)生抗Aβ1～42抗體，引起單核/小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而清除Aβ1～42。利用這種原理設(shè)計的Aβ免疫療法可望成為阿爾茨海默病的一種新的治療方法。近年來，美國、英國、愛爾蘭等國家的科學(xué)家分別研制出針對Aβ的特異性疫苗，但是在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗時都出現(xiàn)了始料不及的嚴(yán)重腦炎，導(dǎo)致試驗被迫終止。不過瑞士蘇黎世大學(xué)的研究人員對參與疫苗臨床試驗的患者進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，接受早老性癡呆癥疫苗治療后，患者體內(nèi)確實形成了針對β-淀粉狀蛋白質(zhì)的抗體，說明這種方法的確有效。

瑞典科學(xué)家現(xiàn)在正在研制一種名為“CAD106”的疫苗。研究人員稱這種疫苗效果更為顯著，預(yù)計可以在不導(dǎo)致受試者發(fā)炎的情況下成功地刺激抗體。最近，日本專家聲稱他們新開發(fā)的一種脫氧核糖核酸（DNA）疫苗。這種疫苗注入肌肉后，它所含有的DNA指導(dǎo)肌肉細(xì)胞合成β-淀粉樣蛋白。而機(jī)體免疫反應(yīng)又會促使針對β-淀粉樣蛋白的抗體生成。抗體進(jìn)入大腦，攻擊β-淀粉樣蛋白，使之減少，起到治療作用。目前，研制還處于動物試驗階段，有望減輕現(xiàn)有疫苗療法的副作用。

干擾

由于APP的裂解主要在內(nèi)吞小體-溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，找到合適的溶酶體抑制藥也將有助于防止Aβ的生成。有研究報道稱，β-環(huán)糊精（β-cy鄄clodextrin）、利福霉素（rifamycin）、層黏連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素、基于Aβ中央疏水區(qū)合成的短肽等可抑制Aβ的纖維形成。

抵抗Aβ纖維化及聚集、黏連類

Alzhemed是抗淀粉樣蛋白藥物中的最大進(jìn)展，由蒙特利爾的Neurochem公司研制。在實驗室中，Alzhemed阻斷了淀粉樣肽的纖維化，降低了轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中的淀粉樣蛋白水平。在最初的II期人類研究中，它安全而且耐受性好，顯著減少了腦脊液中的淀粉樣蛋白水平，穩(wěn)定或改善了認(rèn)知功能。去年已在美國開始進(jìn)行III期臨床研究。

在2004年第九屆國際阿爾茨海默病及其相關(guān)疾病會議(ICAD)上，美國喬治敦大學(xué)Aisen醫(yī)學(xué)博士報告了一種能干擾β淀粉蛋白互相黏連聚集成塊的藥物，稱NC758。58名輕中度阿爾茨海默病患者分別接受NC758及安慰劑治療21個月，試驗中，該藥物表現(xiàn)出較好的安全性，也容易被患者接受。在腦脊液（CSF）中檢測到這種藥物的存在，同時循環(huán)于CSF中的β淀粉狀蛋白的水平在高劑量治療3個月后有所降低，表明腦內(nèi)發(fā)生淀粉狀蛋白積聚的現(xiàn)象較少?，F(xiàn)在該藥已經(jīng)開始進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。

干擾分泌酶活性類

目前美國禮來公司的研究人員已經(jīng)開始了一種γ－分泌酶抑制劑LY450139的Ⅰ期臨床試驗，在為期14天的試驗期間，并未發(fā)現(xiàn)這種藥物有顯著的副作用，37名健康受試者服用過該藥物后，血液中β淀粉樣蛋白的水平降低，而高劑量服用則發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白的水平降低的更厲害。CSF中雖能檢測到此藥物的存在，但觀察發(fā)現(xiàn)CSF中β淀粉樣蛋白的濃度并沒有發(fā)生變化。

還有幾家制藥公司如默克公司也剛剛開始研究β－分泌酶抑制劑。由于β－分泌酶可能還參與體內(nèi)正常的生理功能，所以研究該類藥物最關(guān)鍵的問題是如何避免對身體產(chǎn)生的副作用。

天然藥物有待挖掘

現(xiàn)今很多醫(yī)藥公司還把目光移向天然藥物，試圖從中開發(fā)出有效的治療藥物。這方面同樣也取得了一定的進(jìn)展。

阿樸脂蛋白E4（ApoE4）

現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界已經(jīng)知道，阿爾茨海默病的發(fā)病情況與遺傳基因有著較為緊密的聯(lián)系，阿樸脂蛋白E4（Apoe4）是特別值得注意并朝著治療和預(yù)防阿爾茨海默病的方向進(jìn)行研究。在藥物開發(fā)中，ApoE4已經(jīng)進(jìn)行了過人體藥物臨床試驗，并極有可能成為療效比較確切的藥品。

從天然產(chǎn)物和中草藥中發(fā)掘具有抗阿爾茨海默病的藥物

銀杏葉提取物就是該類中一大門類。左旋黃皮酰胺是我國自行研制的一類新藥，是從黃皮葉成分中衍生發(fā)展創(chuàng)制而成的。經(jīng)過多年的研究表明它對阿爾茨海默病早期癥狀、腦缺血缺氧及各種類型記憶障礙療效顯著。目前正在進(jìn)行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓階段。另一種是從姜黃咖喱粉香料中提取的化合物姜黃素，動物實驗證明其具有強大的抗氧化和抗炎癥作用，與布洛芬聯(lián)用有望用于預(yù)防和治療老年癡呆癥藥物。

此外還有其它類型的一些藥物如5-HT3受體拮抗劑等。5-HT3受體拮抗劑原用于止吐，現(xiàn)有研究根據(jù)5-HT3受體在大腦中的分布狀態(tài)，推測此類拮抗劑應(yīng)有其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。動物實驗表明昂丹司瓊（Ondansetron)能改善膽堿能神經(jīng)功能正常和不足的動物的識別能力；在臨床試驗中，昂丹司瓊能使相當(dāng)于喪失6年的記憶力得到改善。

綜上所述，治療阿爾茨海默病的藥物研究處于多方向、多領(lǐng)域的研究，但主要熱點還是集中在如何開發(fā)有效且副作用低的抗Aβ藥物方面。相信在不久的將來，將會出現(xiàn)有效的Aβ對抗藥物。