改善制備工藝提高內(nèi)在質(zhì)量——以新技術(shù)發(fā)展中藥滴丸劑

作為中藥制劑中蓬勃發(fā)展的一個(gè)品種，滴丸的研發(fā)生產(chǎn)吸引了眾多的制藥企業(yè)。近年來，隨著對(duì)滴丸制劑的深入了解以及科技的發(fā)展，采用新技術(shù)使中藥滴丸劑發(fā)展更趨完善成為眾多制藥企業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)問題。

工藝及質(zhì)量評(píng)價(jià)研究更深入

常用的滴丸制劑是將提取物（包括部分難溶性成分）或主藥加入特定的載體（基質(zhì)或輔料），通過熔融法、溶劑法或溶劑-熔融法等技術(shù)制成的一種藥物呈高度分散的固體分散物，業(yè)內(nèi)也將其稱為固態(tài)溶液，簡稱固化液。由于載體對(duì)藥物具有濕潤、阻礙聚集、增溶和抑晶作用，藥物在基質(zhì)中主要以分子、微晶或膠體狀態(tài)存在，藥物總表面積增大，這樣不僅增加了某些難溶性中藥有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，還提高了有效成分的生物利用度。

中藥滴丸的配方、藥液表面張力、滴制溫度及速度、滴管口徑、冷凝液的黏度、表面張力及溫度均影響滴丸的特征性指標(biāo)，包括圓整度、硬度、溶散時(shí)間、丸重差異和收率等。中藥滴丸往往不是單一成分組成，因此在生產(chǎn)中為保證滴丸的上述特征性指標(biāo)，多采用正交試驗(yàn)、均勻設(shè)計(jì)等方法優(yōu)選最佳工藝。如我國研究人員林亞平等用均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)選了咽立爽滴丸的滴制工藝條件，葛月賓等用正交試驗(yàn)法進(jìn)行了銀杏葉滴丸的處方和滴制工藝條件的篩選。

滴丸是一種固態(tài)的液體制劑，其制備成型過程涉及流體動(dòng)力學(xué)范疇的理論和實(shí)驗(yàn)。為使制備的滴丸能滿足其特征性指標(biāo)，使其制備工藝科學(xué)、可控和程序化，目前工藝研究已深入到以流體動(dòng)力學(xué)理論指導(dǎo)研究的階段，如利用流體動(dòng)力學(xué)的理論，研究滴丸成型過程的藥液表面張力、冷凝液表面張力和兩者的界面張力范疇，從而使制備過程更科學(xué)、合理。

對(duì)滴丸整體的質(zhì)量評(píng)價(jià)除《中國藥典》規(guī)定項(xiàng)下的丸重差異、溶散時(shí)限等項(xiàng)外，工業(yè)生產(chǎn)中還注重考核其硬度、圓整度和收率等必要的指標(biāo)。滴丸劑是一種固體分散體，因此藥物成分在載體中的分散狀態(tài)，如藥物成分在載體中是以分子、膠體、微晶等形式存在，還是以較大的結(jié)晶體形式存在等，是反映滴丸穩(wěn)定性、生物利用度和療效的最重要的客觀指標(biāo)。目前主要采用平衡相圖法、X-射線衍射法、差示掃描量熱法、紅外光譜測(cè)定法、顯微鏡法或電鏡掃描，以及利用溶出度和生物利用度的試驗(yàn)結(jié)果來評(píng)價(jià)固體分散體的質(zhì)量。

開發(fā)大滴丸以減少服用粒數(shù)

據(jù)了解，目前中藥滴丸劑除可口服或含服的速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸等速效、高效滴丸外，還有緩釋和控釋滴丸、包衣滴丸（如薄膜包衣清咽滴丸）、栓劑滴丸、硬膠囊滴丸、腸溶滴丸、藥液固化滴丸（藥物為油狀的滴丸，如舒腦欣滴丸）等。從治療范圍來看，目前中藥滴丸治療范圍主要集中在心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、抗風(fēng)濕、肝病及耳鼻喉科相關(guān)疾病等方面。但是，目前市場(chǎng)上的中藥滴丸存在服用粒數(shù)較多、應(yīng)用范圍擴(kuò)大困難、質(zhì)量有待進(jìn)一步提高等問題。

傳統(tǒng)中藥大多由兩味以上中藥組成的復(fù)方制劑，要保持原有的療效和特色，必須盡可能保存原藥成分，所以常采用傳統(tǒng)的水煎或水提醇沉工藝等對(duì)中藥進(jìn)行提取分離及純化，但獲得的提取物量較大，加之目前常用的幾種載體對(duì)藥物的分散能力有限，以及現(xiàn)有滴丸設(shè)備的影響，使滴制出的中藥滴丸含藥量較低，丸重較?。ù蠖嘣?0毫克以下），因此造成服用粒數(shù)較多的現(xiàn)象，如藿香正氣滴丸每次服2.6克（約100粒）。這在一定程度上影響了服用的方便性。

從理論上講，大多數(shù)藥物都能制成滴丸。但由于目前中藥理論認(rèn)識(shí)和中藥有效成分及復(fù)方配伍變化等方面的研究不夠深入全面，以致載體的載藥量相對(duì)較小，可供選擇的基質(zhì)少，而難以擴(kuò)大滴制的范圍。目前大多數(shù)中藥滴丸的處方組成少于6味藥。如果藥味過多，就會(huì)出現(xiàn)服用粒數(shù)多的問題。

據(jù)了解，針對(duì)目前滴丸劑型在中藥現(xiàn)代化領(lǐng)域的應(yīng)用前景和特點(diǎn)，為解決丸重在70毫克以下的小滴丸服用粒數(shù)多、載藥量小、擴(kuò)大應(yīng)用范圍困難等問題，北京一些醫(yī)藥科技企業(yè)聯(lián)手對(duì)滴丸成型理論進(jìn)行反復(fù)研究和實(shí)踐，開發(fā)出可制備70毫克以上大規(guī)格滴丸的滴丸機(jī)。此類裝備在不改變傳統(tǒng)滴丸常用的滴制法條件下，利用定量程控方法，可成功制出一系列大于100毫克、丸重在300~500毫克的中藥大滴丸。如六味地黃滴丸，小滴丸為60毫克，每次服用30丸；大滴丸有300毫克，每次服用4丸。這從設(shè)備角度為滴丸技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用拓寬了范圍。但要從根本上解決上述問題，還應(yīng)從中醫(yī)藥理論角度結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對(duì)傳統(tǒng)中藥進(jìn)行分析、整理，制定出合理的現(xiàn)代化的中藥提取分離路線，并開發(fā)出具有高度分散能力的載體材料等。

建立硬度和圓整度控制標(biāo)準(zhǔn)

滴丸的溶散時(shí)限與其硬度直接相關(guān)：硬度過大往往溶散時(shí)限也延長；但硬度過小，在常溫條件下，特別是夏季在我國南方，常會(huì)發(fā)生變形、溶化，甚或溶成塊狀物的現(xiàn)象。如某單位研究的舒冠滴丸，就由于對(duì)工藝處方設(shè)計(jì)存在缺陷，造成滴丸硬度過小，在稍高的溫度下易發(fā)生軟化、變形、溶成塊狀物。而《中國藥典》對(duì)滴丸的硬度沒有制定相應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。因此，在工藝研究中，應(yīng)將硬度作為一個(gè)控制指標(biāo)，篩選出科學(xué)合理的工藝處方和制備條件。隨著滴丸劑的研究和應(yīng)用的深入，滴丸硬度的控制標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)逐漸完善起來。

滴丸的圓整度雖然與療效等無直接關(guān)系，但它會(huì)影響滴丸外觀和工業(yè)生產(chǎn)的合格率，甚至影響滴丸的選丸和灌裝等，使工業(yè)成本增加。為了解決這一問題，首先要考慮影響圓整度的因素，如原輔料的性質(zhì)、工藝處方、工藝條件（包括藥液溫度和張力、冷凝劑溫度與黏度和張力、滴距、滴速等），并在反復(fù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，建立可控的指標(biāo)和方法。

采用新工藝防“老化”

從固體分散體制備方法來分析，無論是熔融法還是溶劑法都轉(zhuǎn)變了藥物的物理結(jié)構(gòu)，使其成為無定形、部分無定形或藥物的過飽和固態(tài)溶液。從熱力學(xué)上講，這些狀態(tài)都是不穩(wěn)定的，有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的藥物結(jié)晶的趨勢(shì)。在藥劑學(xué)上，一般將固體分散體經(jīng)長時(shí)間貯存后，出現(xiàn)硬度變大、析出結(jié)晶或結(jié)晶粗化、藥物溶出度降低等情況稱作“老化”。

老化是固體分散體常見的問題之一。經(jīng)一段時(shí)間放置后，藥物分子或微晶重新聚集，分散程度減小，溶出度下降，甚或含量隨時(shí)間的延長而減少，使藥物的穩(wěn)定性和生物利用度降低，進(jìn)而影響藥物的療效和應(yīng)用。

引起滴丸老化的因素很多，除載體和藥物因素外，還有貯存、制備工藝、水分、溫度和光照等因素。老化是滴丸劑常見的現(xiàn)象，選擇適宜的方法解決老化問題尤為重要。目前，常用的抗老化方法有應(yīng)用表面活性劑作為載體的改性劑，從而在制備滴丸過程中起到良好的增溶作用；應(yīng)用多元載體提高藥物穩(wěn)定性；加入崩解劑、抗氧化劑等，從而在一定程度上抑制老化現(xiàn)象的發(fā)生，增加滴丸劑的穩(wěn)定性。

此外，現(xiàn)有制備大滴丸的技術(shù)可能使載藥量增加，服用粒數(shù)減少，制成緩釋制劑的可能性增大，適應(yīng)組方范圍更廣（組方藥味數(shù)可達(dá)10味以上），滴制時(shí)可控性高、收率好，從而為解決老化的發(fā)生提供了條件。大滴丸既保留了傳統(tǒng)小滴丸劑的優(yōu)勢(shì)，又克服了常規(guī)滴丸劑的不足，符合人們對(duì)現(xiàn)代藥物制劑的基本要求和治療需要。隨著中藥大滴丸制劑工藝?yán)碚摵蛯?shí)踐的逐步完善，中藥滴丸劑必將具有更為廣闊的發(fā)展空間和應(yīng)用前景。