干擾素治療慢性乙型肝炎專(zhuān)家建議

目前對(duì)慢性乙型肝炎的治療策略是最大限度地長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制,或通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng),使機(jī)體能夠清除病毒。干擾素治療慢性乙型肝炎的根據(jù)就是基于恢復(fù)機(jī)體的免疫清除功能,同時(shí)又具有直接抑制病毒的作用。

既往研究已經(jīng)證實(shí),干擾素治療慢性乙型肝炎在確定療程內(nèi)達(dá)到治療終點(diǎn)的患者比例較高、結(jié)束治療后具有較高持續(xù)應(yīng)答率和后續(xù)效應(yīng)。干擾素的治療應(yīng)答可提高患者的生存質(zhì)量,延長(zhǎng)患者生存期,改善預(yù)后,能減少肝硬化和肝癌的發(fā)生。

近年來(lái)干擾素治療慢性乙型肝炎的研究又有了新的進(jìn)展,聚乙二醇干擾素α-2a的臨床研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、療效評(píng)價(jià)方法敏感、療程長(zhǎng)、樣本數(shù)大且以亞裔患者為主,提供了更為科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床應(yīng)用的價(jià)值。

建議1:在治療慢性乙型肝炎時(shí),應(yīng)當(dāng)首先考慮追求更高的治療目標(biāo),優(yōu)先考慮選擇持續(xù)應(yīng)答率較高的藥物。對(duì)于確定選擇干擾素治療的患者,可以首先推薦選擇聚乙二醇干擾素α-2a。

建議2:在選擇干擾素治療時(shí)應(yīng)當(dāng)重視個(gè)體化治療,可以根據(jù)患者對(duì)藥物的耐受情況、發(fā)生應(yīng)答與否或發(fā)生應(yīng)答的時(shí)間等具體情況,在《指南》基本治療方案的基礎(chǔ)上適當(dāng)調(diào)整藥物劑量、療程、監(jiān)測(cè)和隨訪時(shí)間,必要時(shí)可調(diào)整治療方案。

建議3:在有抗病毒指征的患者中,對(duì)于年齡較輕的患者(包括青少年患者),對(duì)于近年內(nèi)希望生育的患者,對(duì)于期望短時(shí)間內(nèi)完成治療的患者,對(duì)于機(jī)體免疫清除反應(yīng)較強(qiáng)的患者[如病毒載量較低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平較高、肝臟炎癥程度較重],應(yīng)優(yōu)先考慮推薦干擾素治療。

建議4:關(guān)于ALT為(1~2)×正常值上限(ULN)或ALT>10×ULN患者考慮干擾素治療時(shí),建議:① 對(duì)于長(zhǎng)期輕度ALT水平升高[ALT為(1~2)×ULN]或正常的患者,如果患者年齡較大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg陰性、B型超聲或FibroScan檢查提示肝臟有慢性病變,建議進(jìn)行肝組織活檢。如果活檢顯示有明顯肝臟病理改變,應(yīng)及時(shí)使用包括干擾素在內(nèi)的抗病毒治療。② 對(duì)于ALT水平明顯升高(>10×ULN)、考慮選擇干擾素治療的患者,應(yīng)先密切觀察病情變化,特別是ALT和膽紅素水平的動(dòng)態(tài)變化,同時(shí)可以適當(dāng)給予護(hù)肝藥物等對(duì)癥和支持治療。一旦ALT水平開(kāi)始下降,或降低到10×ULN以下,就可以開(kāi)始啟動(dòng)干擾素治療?？筛鶕?jù)患者情況按推薦劑量或先從小劑量開(kāi)始。③ 對(duì)于ALT水平明顯升高(>10×ULN)的患者,如果考慮選擇干擾素治療,必須由具有豐富干擾素臨床治療經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家實(shí)施或在其指導(dǎo)下實(shí)施。治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)密切觀察病情變化,必要時(shí)調(diào)整治療方案。

建議5:關(guān)于干擾素的基本劑量和療程及個(gè)體化調(diào)整,建議:① 對(duì)于治療中外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的患者,應(yīng)當(dāng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135μg繼續(xù)治療,或延長(zhǎng)注射間隔時(shí)間,并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。對(duì)于外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.0×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤2.5×109/L的患者,應(yīng)當(dāng)暫停使用,待以上指標(biāo)回升后再?gòu)男┝块_(kāi)始治療。② 對(duì)于治療后達(dá)到我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》中定義的“完全應(yīng)答”標(biāo)準(zhǔn)患者,應(yīng)維持治療6個(gè)月以上,必要時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)療程。對(duì)于“部分應(yīng)答”患者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療,直至達(dá)到“完全應(yīng)答”,再繼續(xù)維持治療,可視具體情況延長(zhǎng)療程。③ 如果治療6個(gè)月仍未出現(xiàn)治療應(yīng)答,應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)與患者的溝通,根據(jù)患者意愿和配合程度來(lái)決定下一步治療策略。如果患者的HBV DNA尤其是HBeAg定量呈現(xiàn)逐步和進(jìn)行性下降時(shí),判斷可能出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換有較重要的意義,已經(jīng)有一定程度下降,建議繼續(xù)觀察治療3個(gè)月(總療程至少12個(gè)月),再根據(jù)患者應(yīng)答情況決定是否調(diào)整治療方案。

建議6:關(guān)于干擾素治療中的監(jiān)測(cè)、隨訪和處理,建議:① 治療前應(yīng)當(dāng)作基線指標(biāo)測(cè)定,包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)/直接膽紅素(DBil)、血常規(guī)、B超或CT檢查等,以及空腹血糖、甲狀腺功能(TT3、TT4、TSH)測(cè)定。② 開(kāi)始治療后每周監(jiān)測(cè)1次血常規(guī),并根據(jù)變化適當(dāng)處理(見(jiàn)專(zhuān)家建議5)。指標(biāo)穩(wěn)定或改善后可逐漸延長(zhǎng)間隔時(shí)間,直至每月監(jiān)測(cè)1次。③ 治療開(kāi)始后的前3個(gè)月,應(yīng)每月1次監(jiān)測(cè)ALT和HBV DNA,明顯下降后可延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間,直至每3個(gè)月1次,同時(shí)監(jiān)測(cè)HBeAg和抗-HBe。④ 對(duì)于達(dá)到治療終點(diǎn)后結(jié)束治療的患者,應(yīng)當(dāng)密切隨訪,起初每月1次,3個(gè)月后逐漸延長(zhǎng)隨訪間隔時(shí)間,病情穩(wěn)定的患者可每3~6個(gè)月隨訪1次。

建議7:在對(duì)聚乙二醇干擾素治療患者作療效預(yù)測(cè)時(shí),建議:① 不應(yīng)根據(jù)聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎的療效預(yù)測(cè)規(guī)律來(lái)進(jìn)行慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè),也不宜根據(jù)核苷類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè)規(guī)律來(lái)預(yù)測(cè)聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的療效。② 在預(yù)測(cè)或判斷聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎是否出現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答時(shí),觀察時(shí)間不宜過(guò)短,應(yīng)當(dāng)在治療后6個(gè)月后,根據(jù)HBV DNA和HBeAg定量和定性檢測(cè)的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行綜合判斷。

建議8:關(guān)于干擾素的不良反應(yīng)處理,建議:① 對(duì)于治療中發(fā)生外周血改變的患者按專(zhuān)家建議5處理。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者,可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。② 對(duì)于治療過(guò)程中發(fā)生甲狀腺功能相關(guān)的指標(biāo)(如TT3、TT4、TSH)升高或下降時(shí),應(yīng)與內(nèi)分泌專(zhuān)科醫(yī)生會(huì)同診治,必要時(shí)可暫停干擾素治療。

結(jié) 語(yǔ)

在干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床實(shí)踐中,我們已有許多問(wèn)題達(dá)成共識(shí),也有些問(wèn)題尚在進(jìn)一步研究和探討之中。在第二次《專(zhuān)家建議》研討會(huì)議上,與會(huì)專(zhuān)家都提出了許多臨床關(guān)注的問(wèn)題,不少意見(jiàn)和看法具有普遍或共性的意義,有的屬于個(gè)人的見(jiàn)解和認(rèn)識(shí),是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。本《專(zhuān)家建議》中主要收集的是多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)可的意見(jiàn)。另外有些意見(jiàn)在取得了更進(jìn)一步的研究結(jié)果支持后,將會(huì)在《專(zhuān)家建議》更新時(shí)再作補(bǔ)充。

對(duì)有的問(wèn)題可能還需要進(jìn)一步深入研究。如干擾素和核苷(酸)類(lèi)似物的聯(lián)合治療,包括同步聯(lián)合治療或前后序貫聯(lián)合治療。有的研究如聚乙二醇干擾素聯(lián)合拉米夫定治療48周顯示對(duì)HBV DNA有比單藥治療更強(qiáng)的抑制作用,但停藥隨訪24周后的差異不明顯。有的初步研究發(fā)現(xiàn)聚乙二醇干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎,患者的肝組織中cccDNA水平下降,且與HBsAg滴度下降有關(guān)。但因病例樣本數(shù)較少,還需進(jìn)一步研究。

許多專(zhuān)家關(guān)注聚乙二醇干擾素治療過(guò)程中HBeAg或HBsAg滴度的動(dòng)態(tài)變化,認(rèn)為這種量的變化往往是抗原消失或血清轉(zhuǎn)換的前提,具有療效預(yù)測(cè)作用。對(duì)于治療過(guò)程中HBeAg和HBsAg滴度明顯下降的患者應(yīng)鼓勵(lì)繼續(xù)治療,以爭(zhēng)取獲得更好的療效。關(guān)于這些問(wèn)題,還需要有進(jìn)一步研究來(lái)加以闡明。