中藥復方配伍規(guī)律研究的思考

中藥復方既包括千百年來臨床證實療效確切的古方（經(jīng)典方），也包括目前臨床常用的新復方（經(jīng)驗方）。伴隨著中醫(yī)學的肇始、成長和發(fā)展，中藥復方也經(jīng)歷了漫長的發(fā)展過程，成為當今中醫(yī)臨床治療的主要手段。一個好的中藥復方，絕不是簡單的藥物堆砌，它不僅包含著中醫(yī)學獨特的醫(yī)理和思辨，其藥物的選擇還蘊涵著一定的配伍規(guī)律。在科技飛速發(fā)展、學科交叉日益突出、信息滲透力度不斷加大的今天，中藥復方研究向其他許多應用學科的研究一樣，需要繼承傳統(tǒng)，挖掘內(nèi)涵，融會新知識，求得更好的發(fā)展。本文擬就中藥復方研究中的一些問題，談談自己的學習體會和粗淺認識。1關于復方與中醫(yī)理論及人文科學研究 西方17世紀以前的傳統(tǒng)科學，是以結(jié)構(gòu)論為基礎、以公理論為特征的，不同于重分析和實證的西方現(xiàn)代科學體系的架構(gòu)。中國的傳統(tǒng)科學則以生成論為基礎，以模型論為特征。受中國文化傳統(tǒng)思維模式的影響，中醫(yī)學以“氣”為核心概念，概括和描述人體的生命活動規(guī)律，以陰陽五行作為建構(gòu)人體生理、病理、診斷和治療體系的基本模型。雖然在生物分析方面中醫(yī)學沒有達到現(xiàn)代醫(yī)學的量化水平，但它從社會、文化、生理、心理等方面多角度描述生命規(guī)律、在對這些方面的整體認識和動態(tài)把握上是勝過現(xiàn)代醫(yī)學的。藥與醫(yī)是密不可分的，有什么樣的醫(yī)就有什么樣的藥。中藥是在中醫(yī)理論指導下防治疾病的藥物，復方是按中醫(yī)理論和組方規(guī)則制成的方劑，與在西醫(yī)防治疾病理論指導下形成的西藥和西藥復方處方有著不同的藥學和治療學原理。中藥復方的“方理”，是闡釋方劑的關鍵，它體現(xiàn)了中醫(yī)學的整體觀念和辨證論治思想，而對藥物的合理選擇和取舍，體現(xiàn)了性味歸經(jīng)、君臣佐使等配伍原則。無論對經(jīng)典復方還是現(xiàn)代經(jīng)驗復方的研究，或?qū)现嗅t(yī)臨床經(jīng)驗的繼承性研究，都應著力在與基本理論的結(jié)合上尋找突破點，這應是復方基礎與臨床研究的科學意義和優(yōu)勢所在。同時，中醫(yī)學充滿了豐富的辯證法思想，強調(diào)臟腑、氣血、陰陽在生理和病理上的動態(tài)變化。中藥復方在配伍上的靈活變化會引起藥物成分的變化，從而影響臨床療效，這也說明復方研究不能脫離中醫(yī)學基本理論的指導。從相對簡單的單味中藥到由二味藥組成的最簡單的復方，不僅是藥物的疊加，而且出現(xiàn)了藥物之間的相互影響。由多味中藥組成的較大的中藥復方，構(gòu)成了一個充滿了相互聯(lián)系和相互作用的系統(tǒng)。復方之“復”，既說明藥味數(shù)量增多，也表明藥物間的配伍關系更為復雜。人體本身也存在著一個由諸生理、病理因子構(gòu)成的復雜的對外開放的系統(tǒng)。從系統(tǒng)科學的觀點來看，如果說自然界乃至宇宙是一個巨系統(tǒng)，那么由植、動物藥為主組成的復方，與人體有機體之間，不可能真正割裂開來，這也使中藥復方對陰陽失調(diào)的有機體進行調(diào)整成為可能。近年來，采用藥理實驗和化學分析方法研究中藥復方已取得許多成果，但大多是用現(xiàn)代醫(yī)學的一些指標（分子、細胞、組織、器官和整體等各層次）來解釋復方的療效或機制。雖重視了探討已知的一些疾病病理生理改變和藥物防治機制，卻忽視了探索疾病未知的病理生理和防治機制。在這個意義上講，使證候-理法-復方-療效四者有機結(jié)合，更好升華和發(fā)展中醫(yī)理論，是時代賦予中醫(yī)界乃至中國科技界的神圣使命。2關于中藥復方的化學成分研究 現(xiàn)代化學藥物的問世大多走過了從分析到合成的路子，在這一過程中重視對藥物化學成分和單體結(jié)構(gòu)的研究。復方實質(zhì)上是一種特殊的化學藥物整體，中藥化學成分，多糖、多肽、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)及其與小分子物質(zhì)的相互作用是復方發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎。多年實踐表明，對中藥及復方的研究也注意尋找其有效成分，這種研究無疑豐富了中藥藥理學內(nèi)容，提高了中醫(yī)藥的整體研究水平，對提高臨床療效也起著積極的推動作用。中藥復方的整體功效并不等于分內(nèi)各藥及每藥內(nèi)各成分的功效或其相加之和。同樣，復方的化學成分也不是單味藥化學成分的簡單相加。復方研究的落腳點是追求其優(yōu)良的整體功效，但并不忽視或反對研究其化學成分和有效部位。這里，有兩個重要問題需要引起注意。首先，如何確定藥物的有效成分？可把復方作為一個整體，將其分離為性質(zhì)相近的化合物群（如皂甙類、黃酮類，生物堿類或更小的類），即復方所有藥物含某類化合物的總和，這些化合物群就是有效部分。具體說來，運用現(xiàn)代分離方法提取有效部分，通過指紋圖譜定性、指標成分定量等方法，可使含有幾百種化合物的中藥復方分成十多類，每類含可定量的幾十種化合物。其次，如何將有效成分研究與闡明復方的配伍相結(jié)合？可將單味藥中一種或幾種有效成分作為定性定量指標，對復方中藥采取提取分離分析技術(shù)，與選定的有效成分指標進行比較，從而說明復方的配伍。在復方藥理研究及分析復方中各藥味已知化學成分藥理作用的基礎上，進行藥效和作用機理研究，這些研究可在整體海體、細胞、分子生物學等水平上進行，從而確定君臣佐使藥的有效部位、有效成分，闡明復方藥物配伍規(guī)律。這樣，不僅可以確定各有效部分的藥效作用，而且可發(fā)現(xiàn)有無更有效的新的化學物質(zhì)出現(xiàn)。上述推斷是否正確，可通過藥效學試驗進行反復檢驗與修正。中藥復方在煎煮制備過程中，由于藥物產(chǎn)地、煎煮條件及藥物之間的相互作用等因素的影響，會產(chǎn)生許多物理、化學變化。諸如pH值的變化可引起化學成分的含量發(fā)生變化，化學成分的組成也可不同，這樣或多或少會影響到藥物的療效。而且單味藥化學成分和復方化學成分與藥效的相關性大小如何界定，各化學成分之間是怎樣產(chǎn)生相互作用的，不同的相互作用是增效還是減效，是增毒還是減毒，是否會產(chǎn)生新的化合物，這些都涉及到對藥物配伍的深入研究。如通過化學測定六味地黃湯的成分發(fā)現(xiàn)，復方中的化學成分不等于單味藥化學成分之和，且薄層掃描中發(fā)現(xiàn)全方通過配伍有新峰出現(xiàn)，提示配伍后可能出現(xiàn)了新的化合物。這一方面的研究盡管已有進展，顯然仍有許多謎團沒有揭開。研究中要避免機械地分析有無新成分產(chǎn)生而不顧新成分是否為有效成分的盲目性。對有些藥物有效成分和無效成分的劃分，以及二者之間的相互作用的結(jié)局，不宜盡早作出明確結(jié)論，因為醫(yī)學科學發(fā)展在某一階段會有一定的局限性。對中藥復方化學成分的研究過程應遵循有關中藥藥性及配伍理論，但一種或幾種有效成分的理化屬性或藥理作用，很難與中藥傳統(tǒng)的四性五味、歸經(jīng)、升降浮沉等理論完全吻合。不可否認，關于中藥及復方化學成分的研究也可誕生新的藥物，有助于實現(xiàn)劑型改革，或在理論上提出許多新見解，但值得注意的是，應防止出現(xiàn)純粹化學研究的傾向。除傳統(tǒng)的中藥復方研究方法之外，以已知有效的或認為有效的某些單味中藥的有效部位提取物或有效化學成分，組成新的中藥復方，并開發(fā)成新的中成藥產(chǎn)品，這是多種中藥材的有效部位或有效化學成分組成的新復方，顯然與傳統(tǒng)中藥復方和單味藥的部位提取物新藥或中藥單體化合物新藥不同。這一方面雖然被視作傳統(tǒng)中藥方劑學發(fā)展和學科發(fā)展的新的增長點，但如何與中醫(yī)基礎理論和組方理論銜接并進一步發(fā)展之，仍有許多工作要做。3關于中藥復方配伍規(guī)律的藥理學研究 總結(jié)中藥復方的配伍規(guī)律，是中藥復方藥理學研究的重點。它可以揭示中藥復方作用的物質(zhì)基礎，進而分析其作用機理，也使臨床合理用藥更具方向性。從單味藥的血清藥理學到復方、藥對、拆方藥理學以及單體的研究，從整體、器官水平到血清藥理、細胞、分子水平，中藥藥理學近年來已有了較大的發(fā)展。當前中藥復方配伍的藥理學研究主要涉及以下幾個方面；①研究藥物君臣伍使的差異性，說明藥物之間相須、相使、相乘、相惡等或協(xié)同、或制約、或拮抗的關系的客觀存在，以及不同藥味在復方中地位的主次不等。如對四逆湯配伍規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，附子雖有一定的強心作用，但并不強，配以強心作用并不強的干姜后，能明顯增強心肌收縮力，擴張冠脈，這與“相須”之論是一致的。而且，二藥配伍后附子的毒性大大降低。說明附子為方中主藥，它和干姜配伍即有君臣關系，干姜在方中能助附子增效，又有佐制作用，包括輔佐及制約附子之毒性。②研究不同的藥味劑量對藥效的影響，說明即使選方正確，配伍合理，而藥量不當也難以奏效的原理，對特定的藥效也可尋求最佳的配伍比例。如對芍藥甘草湯緩急止痛作用的研究發(fā)現(xiàn)，芍藥與甘草的最佳比例為2：1。③研究中藥藥性理論對配伍的指導，主要包括性味歸經(jīng)、升降浮沉等。如研究發(fā)現(xiàn)華佗再造丸中的冰片能促進川芎嗪等成分通過血腦屏障，使腦內(nèi)該成分的含量增加，這似應看作是對中藥歸經(jīng)理論的詮釋。也應注意到，這樣的研究方法和結(jié)論能否重復？在中藥復方中是否具有普遍性？中藥的升降浮沉和歸經(jīng)，實際上涉及到藥物對機體自主調(diào)理機制的調(diào)節(jié)作用，究竟是藥物的分布現(xiàn)象還是藥物的效應現(xiàn)象？是藥達病所還是效現(xiàn)病所？④從單味藥到中藥復方的中藥血清藥理學研究，已進行了有益的探索。采集服用復方后不同時間的含藥血清進行體外實驗，比較符合體內(nèi)環(huán)境中產(chǎn)生藥理效應的真實過程。而給藥次數(shù)、給藥天數(shù)、采血時間，是血清藥理學中含藥血清制備技術(shù)規(guī)范化研究的關鍵和基礎。中藥復方的君臣佐使改變和劑量加減，將會嚴重影響其藥動學參數(shù)的變化。中藥復方多經(jīng)口給藥，藥物經(jīng)過消化道，在消化液、消化酶和腸道菌群的作用下，會發(fā)生相應的成分變化，改變了原有的作用，或增加新的作用。復方在體外的單味藥或拆方等研究固然重要，但在體內(nèi)的成分變化、成分譜以及藥物改變配伍后在體內(nèi)引起成分譜變化，應該是其發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎，因而更為重要。由于中藥及復方所含化學成分的多樣性和不穩(wěn)定性，進入人體后其吸收、代謝過程具有一定的復雜性，有人對用現(xiàn)代科技手段解決中藥及復方的藥動學問題存有疑慮，甚至表示反對?？茖W的發(fā)展，從無到有，從知之甚少到知之較多，是隨實踐而不斷完善的過程，而且中醫(yī)學幾千年的發(fā)展史就是一個吸收多學科（如哲學、儒學、天文學等）知識，經(jīng)過揚棄而不斷豐富和發(fā)展的過程。筆者認為，在這一研究過程中，可借鑒現(xiàn)代醫(yī)學的藥動學研究經(jīng)驗，應有較好的預見性，在科研設計具有較強的操作性的基礎上，進行嘗試是必要的?？上驳氖?，運用藥理效應法、藥物累積法、藥物濃度測定法等，中藥復方動力學研究出現(xiàn)了“復方效應成分藥物動力學”新假說、“血清藥理學”方法等，促進了中藥復方藥物動力學研究的開展。4關于多學科參與的問題 現(xiàn)代科技的發(fā)展，一個重要特點就是多學科交叉和滲透，甚至產(chǎn)生新的學科。在中藥復方配伍規(guī)律研究中，采用動物模型觀察有關指標，是常用的方法，因而中藥復方研究離不開現(xiàn)代實驗動物科學的參與，這也是中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化的需要。由于中藥復方研究中存在大量的模糊性概念、理論和經(jīng)驗，如探討性味歸經(jīng)、君臣佐使、組方加減等，都需要采用恰當面準確的數(shù)學方法來處理，以突破傳統(tǒng)定性研究方法的局限性，所以采用模糊數(shù)學和計算機技術(shù)進行量化研究，是非常重要的。在方劑療效的物質(zhì)基礎的研究中，藥物化學、分析化學、現(xiàn)代制劑學、分子光譜學、質(zhì)譜學、色譜學、X-射線衍射、軟電離質(zhì)譜技術(shù)等，都是不可缺少的。討論基因組學研究成果與中醫(yī)相關病證的關系，采用中藥復方對其進行調(diào)整，其機制目前還是知之甚少的領域，值得予以關注。采用原位、微區(qū)、瞬時、單細胞及活體的在線監(jiān)測、時間分辨、分子分辨等時空實時監(jiān)測技術(shù)及其微透析、超微電極、分子雷達等最新技術(shù)，在細胞和分子水平上建立中藥藥效活性成分篩選的新方法與新技術(shù)，可提高中藥活性物質(zhì)篩選率。在中藥復方和制劑的工程研究方面，應盡快采用高效提取、分離、制備的新方法、新技術(shù)、新工藝，如制備色譜、膜分離、固相萃取、二氧化碳超臨界萃取等，同時利用現(xiàn)代化學工程原理和技術(shù)，解決分離、濃縮、成型等過程中關鍵理論和技術(shù)問題。中藥復方研究，還應與“證”實質(zhì)的研究相結(jié)合。甚至哲學和人文科學，都不能與中藥復方研究割裂開來。沒有多學科的共同參與和對多環(huán)節(jié)的重視，中藥復方研究要取得真正意義上的突破是很困難的。5展望 中藥復方配伍規(guī)律的研究，是一個復雜的系統(tǒng)工程。臨床療效是中藥復方研究的依據(jù)，復方的主要功效和配伍理論是中藥復方研究的前提。對上萬首中藥復方進行甄別、優(yōu)化和精心篩選，選用恰當?shù)乃幚砟Ｐ秃蛧乐敗⒖b密的科研設計，多學科、多方位協(xié)作攻關，是探求中藥復方配伍規(guī)律和方劑療效物質(zhì)基礎，以及建立中藥復方化學和藥理學共同技術(shù)基礎的主要途徑。篩選、分離、提取復方主要藥效的化學成分或成分群，以及闡明成分群的結(jié)構(gòu)組成、成分配比與藥理活性的關系，從而建立細胞分子藥理學和中藥藥動學研究的新方法。尊重前人但不厚古薄今，隨著研究成果不斷問世已經(jīng)反復驗證，對前人的理論進行補充、修正和發(fā)展，這不僅符合科學發(fā)展的一般規(guī)律，而且有利于提升現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)上程技術(shù)水平，對實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化也有極大的促進作用。