新型抗雌激素藥曲洛司坦

無(wú)論中國(guó)或全球范圍，乳腺癌都是婦女最常見的腫瘤類型。目前，對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性或不明類型乳腺癌患者，臨床一致推薦首選抗雌激素藥物予以治療，而此療法在延緩患者疾病進(jìn)展、提高存活時(shí)間方面的作用也早已得到大量研究的肯定與確認(rèn)?，F(xiàn)介紹一個(gè)具有新型作用機(jī)制的抗雌激素新藥曲洛司坦（trilosta-ne/modrenal）。

歷史信息

曲洛司坦即4α,5α-環(huán)氧-2-氰基-雄甾-2-烯-3,17β-二醇，其能可逆性地抑制腎上腺皮質(zhì)中的3β-羥基甾體脫氫酶和△5,4-異構(gòu)酶，由此阻滯鹽皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素的生物合成，故于1980年在英國(guó)獲準(zhǔn)治療醛固酮過(guò)多癥和皮質(zhì)醇過(guò)多癥，1985年在美國(guó)獲準(zhǔn)治療庫(kù)欣氏綜合征即腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥。鑒于老年動(dòng)物，尤是老年狗易患庫(kù)欣氏綜合征，而曲洛司坦可以緩解90%以上狗的此病癥狀，并提高它們的生活質(zhì)量，所以該藥在英國(guó)也被準(zhǔn)予獸用。曲洛司坦本身沒(méi)有激素活性，其治療相關(guān)副反應(yīng)較少，安全性和耐受性頗好。

臨床療效

由于曲洛司坦能夠減少所有內(nèi)源性甾體，包括雌激素和雄激素的生產(chǎn)，故自獲準(zhǔn)上市后便有學(xué)者研究它對(duì)絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的作用，并陸續(xù)見有小型試驗(yàn)的有效報(bào)告。為此，在曲洛司坦專利期滿之后，英國(guó)Bioenvision公司決定對(duì)其進(jìn)一步深入研究。以絕經(jīng)后且對(duì)一線標(biāo)準(zhǔn)用藥他莫昔芬（tamoxifen）治療無(wú)響應(yīng)的進(jìn)行性乳腺癌婦女為對(duì)象，并在歐洲、美國(guó)和澳大利亞等國(guó)注冊(cè)780余例患者進(jìn)行一系列臨床試驗(yàn)，結(jié)果經(jīng)系統(tǒng)分析揭示，曲洛司坦具有很高的抗腫瘤活性，總有效率達(dá)42%，其中對(duì)激素敏感部分受試者的客觀響應(yīng)率高至55%，兩指標(biāo)均明顯優(yōu)于現(xiàn)今標(biāo)準(zhǔn)二線用藥芳香化酶抑制劑。

曲洛司坦的安全性也在可接受的范圍之內(nèi)，主要副反應(yīng)是輕至中度腹瀉和腹部不適。但曲洛司坦因能抑制腎上腺激素的生產(chǎn)，所以在用藥過(guò)程中必須補(bǔ)充皮質(zhì)激素，如地塞米松（dexmethasone）或氫化可的松（hydrocortisone）等。

曲洛司坦已于2002年8月在英國(guó)首次正式獲得了用于絕經(jīng)后婦女進(jìn)行性乳腺癌治療這一新的重要適應(yīng)證。曲洛司坦還將在歐美進(jìn)行大型Ⅲ期附加試驗(yàn)，以確認(rèn)其在生存率方面的益處，而后據(jù)此再向美國(guó)FDA提出用于此適應(yīng)證治療的補(bǔ)充申請(qǐng)。

作用機(jī)制

乳腺癌屬激素依賴性腫瘤，而雌激素則是此癌細(xì)胞生長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)因子。因此，乳腺癌的現(xiàn)代主要療法之一就是靶向雌激素，通過(guò)抑制雌激素生產(chǎn)或在其作用位點(diǎn)即雌激素受體環(huán)節(jié)阻斷雌激素的作用。原來(lái)一直認(rèn)為雌激素受體僅是單一受體，然而最近研究已經(jīng)鑒別它至少存在α和β兩種亞型。其中雌激素結(jié)合α-雌激素受體后能夠刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，但與β-雌激素受體結(jié)合卻會(huì)下調(diào)α-雌激素受體，減緩細(xì)胞增殖速率。研究揭示，曲洛司坦除能降低雌激素的生產(chǎn)外，還可調(diào)節(jié)雌激素對(duì)不同亞型雌激素受體的結(jié)合，同時(shí)顯現(xiàn)α-雌激素受體抑制劑和β-雌激素受體激動(dòng)劑的雙重效應(yīng)，最終阻滯和改變雌激素對(duì)癌細(xì)胞的負(fù)性影響。曲洛司坦獨(dú)特的作用模式不僅使它區(qū)別于現(xiàn)有的其他抗雌激素藥物，而且也是它對(duì)經(jīng)其他抗雌激素療法治療失敗或耐藥乳腺癌仍然高度有效的藥理學(xué)基礎(chǔ)。