抗體藥物治療腫瘤：勝算幾何？

惡性腫瘤的治療長(zhǎng)期以來(lái)是一個(gè)世界性的難題。隨著對(duì)于腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑的研究不斷深入，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的相互作用，以及它們對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響已經(jīng)越來(lái)越清楚，這也使針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗腫瘤治療藥物成為可能。近年來(lái)，抗體藥物治療腫瘤受到了廣泛的關(guān)注，一批新藥被批準(zhǔn)上市，推動(dòng)了腫瘤治療和生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。在日前舉行的“癌癥的靶向治療”學(xué)術(shù)研討會(huì)上，中國(guó)科學(xué)院上海生化及細(xì)胞所劉新垣院士和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研究所甄永蘇院士等專(zhuān)家介紹了抗體藥物治療腫瘤的現(xiàn)狀和發(fā)展前景。

捷報(bào)頻傳

據(jù)介紹，至今全球已報(bào)道的抗體有10多萬(wàn)種，其中基因工程抗體有1000多種，人源化抗體有200多種。目前，國(guó)際上已有500多種抗體用于診斷與治療，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）至今已批準(zhǔn)18個(gè)抗體上市，其中有8個(gè)是用于腫瘤治療的靶向抗體。

劉新垣院士介紹說(shuō)，抗體用于腫瘤的靶向治療得益于兩個(gè)關(guān)鍵性技術(shù)的突破，一是人鼠嵌合抗體、人源化抗體和人抗體技術(shù)及制備技術(shù)的成熟，基本上可以克服鼠源性抗體用于人體產(chǎn)生抗抗體的問(wèn)題；同時(shí)半衰期也延長(zhǎng)到數(shù)天，甚至可達(dá)21天之久。二是抗體庫(kù)的建立和篩選以及多價(jià)重組抗體制備技術(shù)的發(fā)展，使人們能夠直接獲得特異性強(qiáng)和親和力高的單克隆抗體，如SLAM法制備的抗體的親和力比雜交瘤技術(shù)制備的提高了1000倍。

甄永蘇院士說(shuō)，抗體藥物治療腫瘤有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)研究表明，抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性殺傷作用；有更高的療效或較低的毒性，體內(nèi)顯示呈特異性分布；與腫瘤相關(guān)的分子靶點(diǎn)有特異性作用；對(duì)抗藥性腫瘤細(xì)胞有殺傷作用。

近年來(lái)，治療腫瘤的抗體藥物研究開(kāi)發(fā)取得了突破性進(jìn)展，目前已有8個(gè)產(chǎn)品上市銷(xiāo)售。如，Rituxan是1997年第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤抗體藥物，用于治療B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，已治療了30多萬(wàn)例病人，單藥治療總反應(yīng)率為50%，其療效與化療治療相同，但幾乎無(wú)副作用，聯(lián)合化療有效率高達(dá)80％以上；針對(duì)血管表皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的抗體Avastin，使晚期結(jié)腸癌患者的生存期平均延長(zhǎng)了5個(gè)月，F(xiàn)DA認(rèn)為它幾乎對(duì)所有的晚期結(jié)腸癌患者都有幫助，因此被批準(zhǔn)作為晚期結(jié)腸癌的一線(xiàn)用藥。

此外，在目前處于臨床前期、臨床I期與臨床II期研究與開(kāi)發(fā)的各類(lèi)生物技術(shù)藥物中，抗體藥物的品種數(shù)量位居前列。

三大難題

雖然抗腫瘤抗體藥物研究有著諸多獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和誘人的市場(chǎng)前景，但劉新垣院士認(rèn)為，目前抗體藥物治療實(shí)體瘤仍存在著三大難題。

一是實(shí)體瘤的細(xì)胞被致密的基質(zhì)包裹，抗體難以穿透這一屏障。大多數(shù)實(shí)體瘤都存在淋巴回流障礙，導(dǎo)致間質(zhì)內(nèi)壓力升高，阻礙了抗體進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)。而小部分進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部的抗體，首先遇到的是血管周?chē)哪[瘤細(xì)胞而被結(jié)合，使得抗體無(wú)法到達(dá)距離血管較遠(yuǎn)的腫瘤細(xì)胞。因此，目前應(yīng)用抗體藥物治療大體積實(shí)體瘤的效果仍不理想。很多研究者建議，對(duì)于實(shí)體瘤進(jìn)行抗體藥物治療，主要應(yīng)考慮選擇將其用于腫瘤的微小殘留或微轉(zhuǎn)移病灶中。但是，這種疾病的治療需要長(zhǎng)時(shí)間及大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)才能評(píng)估其療效，這也使抗體藥物治療實(shí)體瘤的臨床應(yīng)用及推廣受到了一定的限制。

二是治療腫瘤的抗體需要量極多，要求產(chǎn)品純度極高，但目前的生物工程生產(chǎn)比較困難，生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴。據(jù)悉，使用Avastin治療10個(gè)月將花費(fèi)4.4萬(wàn)美元，這使它幾乎成為目前市場(chǎng)上最昂貴的抗腫瘤藥物。

三是腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性。目前的抗體治療是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的某個(gè)特異性受體，而腫瘤細(xì)胞并非均一，因此單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表治愈了腫瘤。目前一些治療方法是在抗體中標(biāo)上同位素或毒素，盡管可提高療效，但副作用亦隨著增加。因此，抗體藥物治療腫瘤依然路途艱辛，尚需做大量的研究工作。

發(fā)展方向

甄永蘇院士認(rèn)為，抗腫瘤抗體藥物研究的主要趨勢(shì)是：一降低免疫原性，研制嵌合抗體或人源化抗體，或研制小型化抗體；二提高對(duì)實(shí)體瘤的穿透性，研制小型化抗體藥物，包括酶水解獲得的Fab片段和Fab’片段等；三提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用強(qiáng)度，研制高效化抗體藥物，將抗體或其片段與具有極強(qiáng)細(xì)胞毒性的化療藥物或毒素連接制成偶聯(lián)物，或制成基因工程融合蛋白。

甄永蘇院士特別強(qiáng)調(diào)說(shuō)，臨床研究與應(yīng)用的結(jié)果表明，抗體藥物與化療藥物聯(lián)合使用可以提高療效。其依據(jù)是：抗體藥物單獨(dú)使用有確定的療效，抗體藥物的毒副作用與化療藥物不同，兩者的作用機(jī)制有差異，抗體藥物可能提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。有報(bào)道稱(chēng)，抗體藥物與化療藥物如阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、平陽(yáng)霉素或博安霉素等，連接制成的免疫偶聯(lián)物經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有顯著的療效。2000年FDA批準(zhǔn)用于治療急性復(fù)發(fā)性髓性白血病的Mylotarg是由抗CD33單抗與抗腫瘤抗生素calicheamicin構(gòu)成的偶聯(lián)物，也是第一個(gè)獲批準(zhǔn)用于臨床治療的以化療藥物為“彈頭”的抗體藥物。

抗體藥物與化療藥物結(jié)合為研制新型腫瘤靶向藥物開(kāi)辟了廣闊途徑，其技術(shù)基礎(chǔ)在于：一是抗體藥物的特異性?？舍槍?duì)特定的單一抗原表位，具有高度的特異性，這是抗體藥物發(fā)揮治療作用的重要基礎(chǔ)。二是抗體藥物的多樣性。主要表現(xiàn)在靶抗原的多樣性、抗體結(jié)構(gòu)的多樣性與作用機(jī)制的多樣性、可作為“彈頭”的化療藥物的多樣性。三是制備抗體藥物的定向性?？贵w藥物的重要特點(diǎn)之一是可以定向制造，即根據(jù)需要制備具有不同治療作用的抗體藥物。可以針對(duì)特定的靶分子，定向制備相應(yīng)的抗體；也可以根據(jù)需要選擇相應(yīng)的“彈頭”藥物或“效應(yīng)分子”，制備相應(yīng)的免疫偶聯(lián)物或融合蛋白。四是特定的化療藥物與不同的抗體偶聯(lián)或構(gòu)建融合蛋白，可以作為一種技術(shù)平臺(tái)，制備系列化的抗體藥物。

有關(guān)專(zhuān)家認(rèn)為，隨著人們對(duì)腫瘤的基因及其功能認(rèn)識(shí)的不斷深入，對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制也將會(huì)越來(lái)越清楚，這為腫瘤靶向治療的研究奠定了良好的基礎(chǔ)。新一代抗體藥物將憑借其特異性與靶向性，在腫瘤治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。