制備米非司酮SLN凍干保護(hù)劑海藻糖作用顯著

記者馬艷紅報道 記者日前從華中科技大學(xué)材料學(xué)院納米藥物研究中心獲悉，由該中心的謝長生教授等人承擔(dān)的國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目“米非司酮固體脂質(zhì)納米粒冷凍干燥性能的研究”，取得階段性結(jié)果。他們采用改進(jìn)的高剪切乳化超聲法，在不使用有機(jī)溶劑，僅添加少量表面活性劑的情況下，即制備出具有較優(yōu)異性能的米非司酮固體脂質(zhì)納米粒（SLN）。值得關(guān)注的是，冷凍干燥保護(hù)劑海藻糖對凍干法生產(chǎn)的SLN起到較好的保護(hù)作用。這項(xiàng)成果對于建立SLN載體系統(tǒng)的穩(wěn)定劑型及其長期保存開辟了新的前景。

米非司酮，一個備受矚目的抗孕激素藥物，與其相關(guān)聯(lián)的兩項(xiàng)重要研究成果在2003年、2004年分別獲得中華醫(yī)藥科技一等獎和國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎。目前，國內(nèi)外開展的米非司酮新劑型的研究不盛枚舉。有關(guān)專家認(rèn)為，將小劑量的親脂性藥物米非司酮包封于SLN中，可以提高其生物利用度。

據(jù)謝長生教授介紹，SLN是近年來得到迅速發(fā)展的一種新型給藥系統(tǒng)，非常有發(fā)展前景。目前最常用的制備SLN的方法是由德國Müller教授等人研制的熱乳勻法和冷乳勻法。另外，乳化、分散法也較為簡便，只是其對乳化劑、助乳化劑有較強(qiáng)的選擇性。在后者的基礎(chǔ)上，課題組將傳統(tǒng)用于乳化、分散法的高剪切乳化超聲等技術(shù)加以改進(jìn)，并選擇了葡萄糖、蔗糖、山梨醇和海藻糖4種多元醇作為凍干保護(hù)劑，首次對載藥SLN的凍干過程進(jìn)行了研究。

謝教授解釋說，在采用凍干法制備載藥SLN的過程中，形成的冰晶會使脂質(zhì)顆粒聚集融合，在冷凍和解凍過程中，因膜內(nèi)外冰晶形成速度不同，會引起滲透壓差，造成顆粒裂解，所以，在冷凍干燥過程中，應(yīng)加入凍干保護(hù)劑，以減少破壞。

研究人員按配方精密稱取三棕櫚酸甘油酯、表面活性劑（離子型的脫氧膽酸鈉和空間穩(wěn)定表面活性劑Poloxamer188）等原料，先將類脂和卵磷脂在約80℃下熔融，加入脂質(zhì)模型藥米非司酮至完全混熔，將加有甘油和表面活性劑的同溫度的熱水加入到熔融體中，再用改進(jìn)的高剪切乳化超聲的方法制備乳液，從而得到微呈藍(lán)色的透明液體。隨后，將其置于冰箱中迅速冷卻形成SLN混懸液。其中類脂含量為5%，表面活性劑在配方中含量低于5%，米非司酮載藥量約為5%（相對于脂質(zhì)質(zhì)量）。

隨后，取載藥SLN混懸液10毫升，加入相同體積的凍干保護(hù)劑溶液，混合均勻后，使最終混懸液中脂質(zhì)納米粒的含量約為2.5%，置于冷凍干燥機(jī)中，在-50℃下低溫冷凍5小時，然后在-20℃下干燥5小時，隨后在室溫下真空干燥48小時，即得到凍干粉末。

研究結(jié)果表明：葡萄糖、蔗糖、山梨醇和海藻糖4組包封率分別為53%、66%、64%、75%。海藻糖在4種保護(hù)劑中是最理想的保護(hù)劑。

另外，添加任何濃度的海藻糖的樣品的包封率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于不添加保護(hù)劑的試樣，其中以20%濃度的海藻糖的保護(hù)作用最好。

激光粒度測定結(jié)果表明：添加了海藻糖凍干保護(hù)劑的樣品的粒度較新制備的樣品有所增大，但遠(yuǎn)小于不加保護(hù)劑在同條件下直接凍干的試樣，其中以添加了20%濃度海藻糖的試樣粒徑增加最小。

溶出度測定則表明：不經(jīng)過冷凍干燥的樣品可以溶出兩天時間，而凍干樣品在1天內(nèi)就完全溶出了。由于凍干后，包封率有所下降，因此添加20%海藻糖的試樣的初期藥物釋放量要高于不經(jīng)過凍干步驟的樣品。

值得關(guān)注的是，添加了海藻糖的試樣的多分散系數(shù)小于不添加海藻糖的試樣，其中以20%濃度的樣品最小，只有0.121,遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于凍干前試樣的(0.246),顯示出相當(dāng)窄的粒徑分布范圍，這將有助于提高樣品的長期穩(wěn)定性。至于為什么凍干水化后多分散系數(shù)變小了，謝長生教授解釋說，一方面可能與非常細(xì)小的顆粒在冷凍時的破裂、融合，相應(yīng)地造成包封率下降有關(guān)；另一方面可能還與保護(hù)劑分布于顆粒內(nèi)外，從而阻止顆粒的團(tuán)聚，起到類似于空間穩(wěn)定的作用。而保護(hù)劑-水-SLN的比例對凍干效果的影響，以及進(jìn)一步的工藝改進(jìn)，都需要在后續(xù)工作中進(jìn)行研究。