兩類輔料使鼻腔給藥制劑“表現(xiàn)”更佳

在當(dāng)前眾多的給藥系統(tǒng)（DDS）中，鼻腔給藥系統(tǒng)以其能夠避免肝臟首過效應(yīng)、使用方便、患者依從性好、吸收迅速、起效快、生物利用度高,并且非常適于急救與自救等特點(diǎn)而備受藥物工作者的青睞，成為制劑領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。新的鼻腔給藥劑型（如凝膠劑、乳劑、膜劑、微球和納米球等）不斷被開發(fā)出來，這歸功于各種新型制劑技術(shù)的廣泛應(yīng)用，而選擇合適的藥用輔料作為藥物有效成分的載體，以促進(jìn)鼻黏膜對(duì)藥物的吸收，成為鼻腔給藥系統(tǒng)研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一?？上驳氖牵陙硪恍┬碌妮o料品種開始被運(yùn)用到鼻腔給藥制劑的工藝設(shè)計(jì)中，其中生物黏附劑和吸收促進(jìn)劑兩類輔料的研發(fā)與應(yīng)用尤為引人關(guān)注。

生物黏附劑延長藥物停留時(shí)間

由于鼻黏膜表面眾多纖毛的清除功能，藥液在鼻腔的滯留時(shí)間僅15~30分鐘，粉末和顆粒在鼻腔的總接觸時(shí)間是20~30分鐘，這在一定程度上影響了藥物的吸收和療效。為減少鼻腔清除率，延長藥物滯留時(shí)間以增加吸收量，常用天然生物可降解材料（如明膠、淀粉、血清清蛋白等）作生物黏附劑，將藥物制成粉末或微球。生物黏附劑通過吸水膨脹或表面潤濕與鼻黏膜緊密接觸，產(chǎn)生生物黏附作用，延長藥物在鼻腔的作用時(shí)間。例如以明膠為載體制得的鹽酸尼卡地平明膠微球，能較長時(shí)間地停留在鼻黏膜上釋藥；由人血清清蛋白-2制得的普萘洛爾微球在對(duì)實(shí)驗(yàn)狗鼻腔給藥后，10~12分鐘即達(dá)到最大血藥濃度，與其注射劑相比還能夠起到緩釋作用。一般認(rèn)為鼻用微球粒徑控制在40~60微米之間為宜。

同時(shí)，隨著高分子聚合材料研究的迅速發(fā)展，幾種此類材料的生物黏附劑開始用于鼻腔給藥系統(tǒng)的開發(fā)中，在生產(chǎn)工藝中可根據(jù)不同的藥物有效成分而分別選用。研究發(fā)現(xiàn)，1%的玻璃酸鈉溶液對(duì)抗利尿激素在實(shí)驗(yàn)鼠鼻腔的吸收有一定促進(jìn)作用，且隨著溶液黏度的增加，藥物的吸收度也明顯增加；將玻璃酸與甲殼胺或明膠聯(lián)合應(yīng)用的研究結(jié)果顯示，由此制得的硫酸慶大霉素微球使藥物的生物利用度明顯提高，并且藥物的釋放時(shí)間延長，達(dá)到了長效釋藥的目的。

卡波姆由于能夠與黏膜糖蛋白寡糖鏈上的糖殘基形成氫鍵，變?yōu)槟z網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而延長制劑的黏附時(shí)間。近年來，其越來越多地被用作鼻腔給藥系統(tǒng)的輔料。例如，由卡波姆971制得的阿撲嗎啡粉末鼻腔用制劑的生物利用度與其皮下注射制劑的藥效作用相當(dāng)；利用卡波姆940制得的馬來酸氯苯那敏凝膠劑在與鼻腔中的黏液混合后，黏度明顯增大，從而利于主藥在鼻腔黏膜上的滯留，且對(duì)鼻黏膜無刺激。在眾多的黏附材料中以卡波姆934的生物黏附性最強(qiáng)。

研究顯示，樹脂作為載體時(shí)的促吸收作用與其大小有關(guān)，而與其所攜帶的電荷無關(guān)。陰離子樹脂聚苯乙烯磺酸鈉和苯乙烯-二乙烯苯共聚物對(duì)胰島素在實(shí)驗(yàn)兔鼻腔中的吸收有一定的促進(jìn)作用，其中分級(jí)樹脂效果要優(yōu)于未分級(jí)樹脂，而非離子樹脂和陽離子樹脂卻沒有這種作用。

此外，將羧甲基纖維素鈉作為載體制成的鼻炎藥膜，給藥后能夠緊緊黏附于鼻腔內(nèi)壁起效；采用羧甲基纖維素鈉將睪丸素制成鼻用乳劑后，可大大改善藥物的水溶性及其在鼻黏膜表面的滯留時(shí)間，進(jìn)而提高了藥物在鼻腔中的生物利用度。

吸收促進(jìn)劑提高鼻黏膜通透性

吸收促進(jìn)劑又稱為化學(xué)促進(jìn)劑，它通過改變鼻黏膜的結(jié)構(gòu)使其通透性增加，從而提高大分子藥物的吸收率。分子量較大的藥物，鼻黏膜對(duì)其吸收會(huì)明顯降低，在應(yīng)用吸收促進(jìn)劑后，可獲得很好的吸收率。理想的吸收促進(jìn)劑對(duì)鼻黏膜和纖毛不應(yīng)產(chǎn)生毒性和刺激性，無異味、不引發(fā)變態(tài)反應(yīng)、作用強(qiáng)而持久、且用量較小。

膽酸衍生物包括牛黃膽酸鹽、脫氧膽酸鈉、脫氧牛黃膽酸鈉等，該類物質(zhì)的作用機(jī)制與其對(duì)鼻腔黏膜中存在的亮氨酸的抑制作用有關(guān)。例如在甘氨膽酸鈉作為吸收促進(jìn)劑時(shí)，多肽類藥物在實(shí)驗(yàn)兔鼻腔中的生物利用度可顯著增加。但膽酸鹽類會(huì)引起鼻黏膜的灼燒感和疼痛等，在較低濃度(2%)時(shí)就會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的鼻黏膜刺激癥狀，高濃度(5%)時(shí)可破壞鼻黏膜的上皮結(jié)構(gòu)。有研究者采用混合膠團(tuán)法，即聯(lián)合運(yùn)用膽酸、亞油酸、單油酸甘油酯等制成促吸收劑，結(jié)果表明，不僅促吸收效果比單用膽酸好，而且大大減輕了對(duì)鼻纖毛的毒性。

利用環(huán)糊精及其衍生物對(duì)蛋白多肽類激素，例如胰島素、促腎上腺皮質(zhì)激素類似物等進(jìn)行包合，可直接或間接促進(jìn)其在鼻腔的吸收，提高生物利用度。此類促進(jìn)劑的作用機(jī)制一般被認(rèn)為是：環(huán)糊精的增溶作用可使生物膜中的磷脂溶解并被提取，從而增加細(xì)胞間的空隙；其中二甲基-β-環(huán)糊精(DM-β-CD)作用最強(qiáng)。包合后可以減低某些藥物的化學(xué)促進(jìn)劑的黏膜毒性。有學(xué)者對(duì)環(huán)糊精改善脫氧膽酸鈉的鼻纖毛毒性做了深入研究，認(rèn)為通過環(huán)糊精形成包合物的藥物基本無黏膜毒性，也不影響促吸收作用。

氮酮是一種新型吸收促進(jìn)劑，能擴(kuò)大生物膜細(xì)胞之間的空隙，現(xiàn)被廣泛用于各種生物膜的促透吸收研發(fā)中，其對(duì)親水性藥物的作用強(qiáng)于親脂性藥物。有研究顯示，氮酮類的促透效果和濃度相關(guān)，在一定濃度時(shí)可出現(xiàn)促透峰值；氮酮與丙二醇、油酸等促透劑合用能夠產(chǎn)生更佳的促透效果。

氨基酸類促透劑及其衍生物因具有很好的促吸收效果，近年來也成為鼻腔給藥系統(tǒng)的輔料研發(fā)熱點(diǎn)。例如把聚精氨酸和賴氨酸作為復(fù)合物制成右旋糖酐鼻腔制劑，可明顯促進(jìn)其在鼻腔的吸收；氨基酸類促透劑的促吸收效果與其分子量密切相關(guān)，從眾多陽離子化合物中篩選出的聚精氨酸效果最好，是很有潛力的吸收促進(jìn)劑。

表面活性劑也有一定的吸收促進(jìn)作用，但它們對(duì)鼻黏膜細(xì)胞和纖毛是否有毒性尚存在爭(zhēng)議。目前較常用的是陰離子型表面活性劑（如硬脂酸、月桂酸、月桂醇硫酸鈉、磺酸化物等）和非離子表面活性劑（吐溫、芐澤等）?？偟膩碚f，多種吸收促進(jìn)劑聯(lián)合應(yīng)用通常要比單獨(dú)應(yīng)用的促吸收效果好。

此外，鼻腔分泌物中存在多種代謝酶，雖然其種類與活性均少于或低于消化道里的代謝酶，但仍會(huì)對(duì)藥物的吸收產(chǎn)生一定影響。因此，酶抑制劑能夠抑制吸收部位的酶對(duì)藥物的降解，間接增加藥物在鼻腔的吸收。近期的一些研究發(fā)現(xiàn)，有一種在較低濃度就能可逆性抑制肽水解酶的磷酸二肽類物質(zhì)作為蛋白多肽類藥物的輔料時(shí)，可確保此類藥物的穩(wěn)定性，其今后有望成為蛋白多肽類藥物的鼻用吸收促進(jìn)劑。