維生素A衍生物可做低不良反應(yīng)肺癌藥物前體

通常能夠抑制腫瘤生長而不會導(dǎo)致患者痛苦或?qū)ζ渖斐赏{的不良反應(yīng)的藥物被認為是理想的抗腫瘤藥物，但遺憾的是，大多數(shù)抗腫瘤藥物都具有比較嚴重的不良反應(yīng)。最近，美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種維生素A衍生物表現(xiàn)出了防止和緩解實驗鼠肺癌發(fā)生和腫瘤生長速度的潛力，該研究結(jié)果已發(fā)表在最新一期的國際《腫瘤基因》（《Oncogene》）雜志上。這種被稱為叫做視黃醛（Bexarotene）的維生素A衍生物不會導(dǎo)致嚴重的皮膚發(fā)炎——這一不良反應(yīng)曾限制了其他維生素A衍生物在癌癥治療中的應(yīng)用。

癌癥的預(yù)防研究是找到適合那些患癌癥風(fēng)險較高的健康者使用的藥物。但是這些潛在患者通常都不愿意在沒有患癌癥前服用藥物而讓自己感覺好像已經(jīng)生病了一樣。因此，預(yù)防性的“藥物”應(yīng)該是容易被人接受并且不會導(dǎo)致不良反應(yīng)的物質(zhì)。

之前已經(jīng)有研究顯示Bexarotene表現(xiàn)出了治療癌癥的潛力。這種物質(zhì)能夠延長非小細胞肺癌患者的壽命。非小細胞肺癌是最常見的一種肺癌類型，占所有肺癌病例的80％，并且被確診為晚期癌癥的患者5年存活率低于5％。2005年，英國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，一種維生素A的衍生物——維甲酸可使因吸煙受到損害的、被稱為肺泡的肺部微小氣囊逐步恢復(fù)功能，從而為治療肺氣腫等嚴重肺部疾病提供了希望。

在最新的研究中，研究者通過基因工程手段讓實驗鼠成為患人類肺癌的遺傳“高危鼠”，當用肺致癌物刺激時就會導(dǎo)致它們發(fā)生人類肺癌。華盛頓大學(xué)的研究人員證明接受劑量的Bexarotene能夠治療實驗鼠體內(nèi)較少、較小的良性和惡性腫瘤。研究人員看到接受了12周Bexarotene治療的實驗鼠（在注射肺致癌物質(zhì)后，體內(nèi)已形成良性腫瘤），體內(nèi)的腫瘤減少了約50％。此外，Bexarotene還能抑制惡性腫瘤的形成（抑制率約50％）。

數(shù)年來，世界各地的研究人員將維甲酸作為一種有潛力的化療藥物進行廣泛研究，發(fā)現(xiàn)這類物質(zhì)有助于調(diào)節(jié)細胞分裂、生長、分化和擴增。而且，研究人員目前已經(jīng)創(chuàng)造出了一類新的維生素衍生物（其中就包括Bexarotene），這類物質(zhì)被稱為Rexinoids。

與維甲酸相比，Rexinoids毒性更低，并且Bexarotene（屬于Retinoids）到目前為止被認為是最有潛力作為化學(xué)預(yù)防藥物的候選。但是，雖然這種物質(zhì)造成的不良反應(yīng)非常低，但是它卻會使一些使用患者的血脂水平上升。服用Bexarotene的患者通常需要服用另外的藥物來降低他們的膽固醇和甘油三酸酯水平。令人欣慰的是，目前正處于實驗室研究階段的一種叫做UAB30的新型Rexinoid表現(xiàn)出了較低的增血脂類不良反應(yīng)。

目前，美國的研究人員也正在實驗室檢測這種新化合物。如果證實它的確有效，那么這類Rexinoids物質(zhì)就極有可能進入治療癌前病變或支氣管發(fā)育異?；颊叩呐R床試驗階段；如果在人臨床試驗中能緩解癌癥發(fā)展，那么這些藥物就可能成為預(yù)防肺癌的常規(guī)藥物。

為此，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）以國立癌癥研究所（NCI）為主體成立了一個研究小組，專門研究維生素A與腫瘤發(fā)生的關(guān)系，他們認為腫瘤的有效逆轉(zhuǎn)因子之一是維生素A及其衍生物。一般腫瘤的發(fā)生與成長分三期，即開始、腫瘤前期與形成。腫瘤前期是從開始期向形成期轉(zhuǎn)變，一般在人體中需要20年的時間，已有研究顯示腫瘤前期的細胞期的細胞會進行修補，并自行恢復(fù)正常。而維生素A的主要作用是使基因已改變的少數(shù)細胞發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

此領(lǐng)域一些最新的研究成果為：美國研究人員Swarm發(fā)現(xiàn)實驗大鼠移植軟骨肉瘤以后，補充維生素A衍生物（1，3-順式-視黃醇）能抑制肉瘤生長；Bollag發(fā)現(xiàn)視黃醇能使實驗鼠因致癌因子誘發(fā)的乳頭瘤的體積縮小，他還發(fā)現(xiàn)視黃酸類似物還能使人體的鱗狀細胞與基底細胞癌消退。

由于服用大劑量維生素A會產(chǎn)生毒性反應(yīng)。因此一些研究人員建議目前的重要課題是如何合成與篩選沒有毒性作用的新維生素A衍生物，來預(yù)防與治療腫瘤。