四軍醫(yī)大闡明白血病發(fā)生機(jī)制

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液科張永清副教授等開(kāi)展的“誘導(dǎo)白血病細(xì)胞定向分化及凋亡的實(shí)驗(yàn)研究”，經(jīng)過(guò)6年攻關(guān)現(xiàn)已結(jié)題，并榮獲2005年度軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。該研究闡明了白血病發(fā)生的新機(jī)制，為開(kāi)發(fā)高效低毒的抗白血病藥物打下了理論基礎(chǔ)，對(duì)平、戰(zhàn)時(shí)核輻射和化學(xué)武器以及其他不明原因?qū)е掳籽〉陌l(fā)病機(jī)制及治療研究有重要理論價(jià)值。

白血病的發(fā)生與核輻射及用于化學(xué)武器的某些化學(xué)物質(zhì)如烷化劑等密切相關(guān)，平時(shí)以青年人群發(fā)病為主。它是一種死亡率極高、衛(wèi)生資源消耗巨大的惡性血液病，也是平時(shí)軍隊(duì)指戰(zhàn)員高發(fā)的惡性腫瘤之一。目前，聯(lián)合、序貫化療仍然是治療白血病的主要方法，但其毒副作用大，相關(guān)死亡率高，而且最終幾乎均因白血病細(xì)胞產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致治療失敗。盡管對(duì)白血病發(fā)病的詳細(xì)機(jī)制還不十分清楚，但喪失正常細(xì)胞分化能力及凋亡障礙是各類(lèi)白血病的共性，因此，尋找到可導(dǎo)致白血病細(xì)胞分化或凋亡的重要靶基因及高效、低毒的白血病細(xì)胞分化或凋亡誘導(dǎo)劑，已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。

在國(guó)家自然科學(xué)基金資助下，張永清副教授等以K562細(xì)胞為模型，以不同誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)其向髓系不同細(xì)胞系定向分化，同時(shí)用傳統(tǒng)中藥苦參堿誘導(dǎo)髓系及淋巴細(xì)胞系白血病細(xì)胞凋亡，采用Northern、Western印跡、cDNA削減雜交、定量PCR及基因芯片等先進(jìn)技術(shù)分析這一過(guò)程中重要基因及蛋白質(zhì)的表達(dá)變化，并系統(tǒng)研究了海產(chǎn)品提取物氨基葡萄糖及其鹽酸鹽誘導(dǎo)K562細(xì)胞的定向分化作用。

專(zhuān)家鑒定認(rèn)為，該研究成果有以下創(chuàng)新點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)氟波酯（TPA）、六亞甲基二乙酰胺（HMBA）及羥基脲（Hu）分別誘導(dǎo)K562細(xì)胞向巨核細(xì)胞、單核細(xì)胞及紅細(xì)胞定向分化時(shí)，原癌基因BCL-6mRNA表達(dá)顯著上調(diào)，而B(niǎo)CL-6蛋白質(zhì)僅在K562細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化時(shí)表達(dá)上調(diào)；發(fā)現(xiàn)了新的基因dif13及dif14在K562細(xì)胞向單核巨噬細(xì)胞定向分化時(shí)表達(dá)增強(qiáng)；首次證明氨基葡萄糖類(lèi)化合物具有誘導(dǎo)K562細(xì)胞向單核細(xì)胞定向分化的效應(yīng)；首次用基因芯片技術(shù)在分子水平研究傳統(tǒng)中藥苦參堿誘導(dǎo)白血病K562細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PCNA、BCL-6等是苦參堿誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡過(guò)程中的關(guān)鍵基因；發(fā)現(xiàn)0.6毫克/毫升濃度的苦參堿可抑制前體T淋巴細(xì)胞白血病JM細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。