肝病的新藥研發(fā)

美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭永齊教授在本次大會(huì)上報(bào)告了肝病新藥研發(fā)的現(xiàn)狀。

拉米夫定和恩曲他濱是最早開發(fā)的L-脫氧胞苷類似物,具有抗乙肝病毒(HBV)活性而沒有細(xì)胞毒和線粒體毒性作用。隨后又證明了腺嘌呤D-核苷類似物阿德福韋和鳥嘌呤D-核苷類似物恩替卡韋為抗HBV新藥。最近開發(fā)的L-胸腺嘧啶脫氧核苷類似物克立夫定(clevudine,L-FMAU)和替比夫定(telbivudine,L-dT)已進(jìn)入抗HBV感染治療新藥的最后審批階段。

所有這些化合物通過細(xì)胞內(nèi)各自特異酶的磷酸化作用形成三磷酸代謝物,與HBV逆轉(zhuǎn)錄酶高度特異性地相互作用,抑制HBV病毒復(fù)制。HBV逆轉(zhuǎn)錄酶突變可抵抗上述藥物的作用。

對(duì)拉米夫定耐藥的病毒也表現(xiàn)出對(duì)恩曲他濱、克立夫定、替比夫定及恩替卡韋等耐藥,但對(duì)阿德福韋敏感。臨床上除克立夫定外,其他藥物均觀察到耐藥現(xiàn)象,耐藥發(fā)生的頻率與藥物作用的效應(yīng)、治療時(shí)間和劑量有關(guān)。上述藥物抑制病毒復(fù)制,而對(duì)細(xì)胞中病毒DNA和RNA合成模板cccDNA無直接作用。藥物需長期應(yīng)用以減少HBV患者體內(nèi)的病毒滴度,并可減少或延緩病毒性肝硬化和肝癌的發(fā)生。

除了尋找針對(duì)HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的化合物外,其他HBV特異性大分子也可作為靶點(diǎn)。最近發(fā)現(xiàn),Helioxanthin類似物可高選擇性地抑制病毒RNA、蛋白及DNA的合成,可能成為治療HBV感染的新的備選藥物。

HBV病毒感染合并肝癌及其他腫瘤使抗HBV病毒感染的問題復(fù)雜化。理想的抗腫瘤藥物應(yīng)同時(shí)具有抗HBV感染的活性。鄭教授的研究發(fā)現(xiàn),L-脫氧胞苷類似物troxacitabine(L-OddC)具有上述特性,目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將重點(diǎn)觀察該藥物對(duì)合并HBV感染腫瘤患者的療效。

肝癌治療過程中很容易產(chǎn)生耐藥,應(yīng)考慮多靶點(diǎn)、多功能抗肝癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用。美國耶魯大學(xué)正在開展采用中藥制劑PHY906與卡培他濱聯(lián)合治療晚期肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥結(jié)合治療肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌將是今后發(fā)展的一個(gè)方向。