西妥昔單抗最新臨床研究進(jìn)展

2007年6月1日至5日,第43屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)在美國(guó)芝加哥市召開(kāi)。在精彩紛呈的學(xué)術(shù)報(bào)告中,有關(guān)西妥昔單抗的臨床研究進(jìn)展吸引了眾多與會(huì)者的關(guān)注,現(xiàn)摘取其中有代表性的4項(xiàng)研究作一簡(jiǎn)要介紹。

EXTREME Ⅲ期研究結(jié)果

Vermorken等進(jìn)行的多中心、隨機(jī)Ⅲ期研究結(jié)果顯示,在鉑類一線治療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗(Erbitux,愛(ài)必妥),可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)患者的生存時(shí)間。[J Clin Oncol2007,25(18):6091]

既往的試驗(yàn)表明,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在幾乎所有SCCHN患者中都有表達(dá),這意味著使用EGFR靶向藥物(如西妥昔單抗)可以治療SCCHN。(Burtness,et al.J Clin Oncol2005,23:5440;Bourhis,et al.J Clin Oncol2006,24:2866)

Vermorken等的研究旨在評(píng)估西妥昔單抗,一種IgG1單克隆抗體,與常規(guī)化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性SCCHN的有效性和安全性。

該研究的病例納入標(biāo)準(zhǔn)為:Ⅲ~Ⅳ期復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性SCCHN,且不適合局部放射治療。

進(jìn)入研究的442例患者被隨機(jī)分為兩組:A組患者(n=222)服用西妥昔單抗(初始劑量:400mg/m2,隨后每周250mg/m2)+順鉑(第1天靜脈輸注100mg/m2)或卡鉑(第1天AUC5)+5-FU(每日1000mg/m2持續(xù)靜脈輸注4天),3周為1療程,最多治療6個(gè)療程;B組患者(n=220)使用的順鉑或卡鉑及5-FU用法與A組相同,當(dāng)患者不能耐受化療毒性或疾病進(jìn)展時(shí)開(kāi)始使用西妥昔單抗。

研究的主要終點(diǎn)為總生存時(shí)間(OS);次要終點(diǎn)包括:無(wú)病生存、有效率、疾病控制率、安全性與患者生活質(zhì)量。隨機(jī)化時(shí)的分層因素(Stratification factors)包括既往化療(如果患者接受局部晚期SCCHN治療,入組前至少6個(gè)月完成治療)和生存質(zhì)量評(píng)分(KPS)<80與KPS≥80。

研究結(jié)果顯示,1年內(nèi)442例患者在歐洲35個(gè)地區(qū)被隨機(jī)分組。A、B兩組患者的基線特征包括:男女比例為399/43,中位年齡57歲(33~80歲),中位KPS評(píng)分80(50~100),既往治療包括外科手術(shù)、放射治療(RT)、誘導(dǎo)化療或化療與放療聯(lián)合。腫瘤的主要高發(fā)部位是咽部(47%),其次是喉部(25%)。生存分析顯示,單純化療(B組)患者的中位生存時(shí)間為7.4個(gè)月,化療+西妥昔單抗(A組)的中位生存時(shí)間為10.1個(gè)月,兩組相比有顯著差異(P=0.036)。

結(jié)論:與標(biāo)準(zhǔn)化療相比,化療+西妥昔單抗對(duì)患者生存具有臨床益處。10.1個(gè)月是在Ⅲ期試驗(yàn)中觀察到的最長(zhǎng)生存時(shí)間。有關(guān)次要終點(diǎn)的分析正在進(jìn)行中。

CRYSTAL Ⅲ期研究結(jié)果

Van Cutsem 等進(jìn)行的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)CRYSTAL結(jié)果顯示,伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣(FA),即FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC),可顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。[J Clin Oncol2007,25(18):4000]

在既往接受治療的mCRC患者中,西妥昔單抗聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的治療方案已經(jīng)被證實(shí)有效。該研究旨在比較西妥昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療方案FOLFIRI聯(lián)合與單純用FOLFIRI一線治療EGFR表達(dá)陽(yáng)性的mCRC患者的療效。

患者按1:1被隨機(jī)分為A、B兩組。A組接受西妥昔單抗(初始劑量:400mg/m2,隨后每周250mg/m2)+每2周1次FOLFIRI(伊立替康180mg/m2,FA400mg/m2,5-FU快速推注400mg/m2,隨后持續(xù)46小時(shí)靜脈輸注2400mg/m2);B組僅接受FOLFIRI方案治療。

主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期;次要終點(diǎn)包括總生存期、有效率(RR)、疾病控制率和安全性。

結(jié)果顯示,2004年8月至2005年10月,1217例患者被隨機(jī)分組,608例被分入A組,另外609例被分入B組[所有患者中60%為男性,中位年齡61歲,ECOG-PS評(píng)分:0分占54%,1分占43.5%,2分占2.5%]。A組與B組相比,中位PFS顯著延長(zhǎng)(8.9個(gè)月對(duì)比8個(gè)月,P=0.036);A組的RR顯著增加(46.9%對(duì)比38.7,P=0.005)。兩組治療均可被很好地耐受,主要的3~4級(jí)不良反應(yīng)包括:中性粒細(xì)胞減少癥(A組:26.7%,B組:23.3%)、腹瀉(A組:15.2%,B組:10.5%)、皮膚反應(yīng)(A組:18.7%,B組:0.2%)。

結(jié)論:西妥昔單抗與FOLFIRI聯(lián)合使用可顯著增加患者RR,顯著延長(zhǎng)接受一線治療mCRC患者的PFS,降低疾病進(jìn)展相對(duì)危險(xiǎn)約15%。聯(lián)合治療的相關(guān)副作用是已預(yù)料到的中度腹瀉和與單純FOLFIRI相比更多的皮膚反應(yīng)。

EPIC Ⅲ期研究結(jié)果

Maurel等進(jìn)行的EPIC試驗(yàn)是一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究,旨在觀察西妥昔單抗加伊立替康對(duì)既往以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)治療失敗患者的療效。該研究結(jié)果顯示,西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康可顯著改善mCRC患者的PFS和RR,并可更好地維持患者的生活質(zhì)量。[J Clin Oncol2007,25(18):4003]

EPICⅢ期臨床試驗(yàn)?zāi)康氖菣z測(cè)西妥昔單抗對(duì)治療前EGFR表達(dá)陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者的生存影響。患者被隨機(jī)分入西妥昔單抗(初始劑量:400mg/m2,隨后每周250mg/m2)與伊立替康(350mg/m2,每3周1次)聯(lián)合治療組和單獨(dú)使用伊立替康組。

主要終點(diǎn)是總生存期(OS),次要終點(diǎn)之一是生活質(zhì)量。通過(guò)歐洲癌癥研究治療組(EORTC)QLQ-C30問(wèn)卷調(diào)查3.0版本來(lái)評(píng)估該試驗(yàn)患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)。治療前患者完成了該問(wèn)卷調(diào)查,在第一次隨訪時(shí)和每隔兩個(gè)療程(每個(gè)療程3周)時(shí)隨訪患者。采用Wei-Lachin測(cè)試比較兩組患者的HRQoL。

結(jié)果顯示,兩組患者基線時(shí)的人口學(xué)特征相似。西妥昔單抗+伊立替康組(n=648)在PFS(HR:0.69,P<0.0001)、RR(16.4%對(duì)比4.2%,P<0.0001)方面優(yōu)于單用伊立替康組(n=650)。雖然兩組的OS相當(dāng),但由于伊立替康單獨(dú)使用組中46%的病例接受了西妥昔單抗治療,其中89%與伊立替康聯(lián)用,所以兩組OS結(jié)果可能受此交叉治療的影響。兩組基線時(shí)HRQoL評(píng)分無(wú)顯著差異,但治療后總體健康狀況、功能(軀體、角色、情緒、認(rèn)知)及癥狀(乏力、惡心或嘔吐、疼痛)等項(xiàng)的評(píng)分具有顯著差異。而且評(píng)分有利于西妥昔單抗聯(lián)用伊立替康組。

與伊立替康組相比,西妥昔單抗+伊立替康組在HRQoL15項(xiàng)中有10項(xiàng)的評(píng)分始終更高,全球健康狀況評(píng)分、疼痛、惡心也有顯著差異(P=0.047,P<0.0001,P<0.0001)。

總之,西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康組與單獨(dú)使用伊立替康組在改善PFS和RR方面具有顯著差異,而且聯(lián)合治療組可更好地保持HRQoL,臨床癥狀(疼痛、惡心、失眠)更少發(fā)生惡化,總體健康狀態(tài)評(píng)分也保持良好。

胃腸道腫瘤研究組(AIO)多中心Ⅱ期研究結(jié)果

Lordick等進(jìn)行的研究結(jié)果顯示,西妥昔單抗加每周FUFOX方案(奧沙利鉑+5-FU+FA)一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌有效。[J Clin Oncol2007,25(18):4526]

既往的臨床研究已經(jīng)證實(shí),西妥昔單抗與FUFOX方案聯(lián)合一線治療mCRC有效。Lordick對(duì)聯(lián)合方案治療晚期胃癌的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

入選患者第1次靜脈輸注西妥昔單抗400mg/m2,隨后每周250mg/m2并聯(lián)合FUFOX方案(奧沙利鉑50mg/m2+5-FU2000mg/m2+DL-FA200mg/m2d1,8,15,22qd36)。

研究的主要終點(diǎn)是根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效。依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NIC)CTC3.0版本報(bào)告治療方案的毒性反應(yīng)。

結(jié)果顯示,從2005年4月至2006年3月,在7個(gè)研究中心的52例患者中,13例為女性,39例為男性,中位年齡63歲(38~80歲),ECOG-PS評(píng)分0的患者19例,評(píng)分為1的25例,評(píng)分為2的8例。累及的器官部位中位數(shù)為3處(1~5處):肝臟46%,腹膜31%。

46例可評(píng)估病例的總有效率為65.2%(95%CI:49.8~78.6),包括4例完全緩解和26例部分緩解,其中18例患者已被確認(rèn)。未檢測(cè)到EGFR患者的有效率為76.5%,可檢測(cè)到EGFR患者的有效率為54.2%。意向性治療(ITT)分析顯示,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為7.6個(gè)月(95%CI:5.0~10.1),中位生存時(shí)間(OS)為9.5個(gè)月(95%CI:7.9~11.1)。

總之,無(wú)論免疫組化法(IHC)檢測(cè)EGFR結(jié)果如何,西妥昔單抗加FUFOX對(duì)轉(zhuǎn)移性胃癌都均有效。