有機(jī)硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位和應(yīng)用

雖然有機(jī)硝酸酯類藥物用于治療心絞痛的歷史已長(zhǎng)達(dá)百余年,但目前臨床中不規(guī)范使用甚至濫用的現(xiàn)象仍時(shí)有發(fā)生。本文概述了此類藥物的臨床藥理學(xué)特性,在冠心病治療中的地位和應(yīng)用,以及長(zhǎng)效5-單硝酸異山梨酯(5-ISMN,依姆多)的臨床治療優(yōu)勢(shì)等,希望對(duì)臨床醫(yī)生正確應(yīng)用此類藥物有所裨益。

一、有機(jī)硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性

1.作用機(jī)制和外周血管效應(yīng)

有機(jī)硝酸酯類藥物發(fā)揮作用為非內(nèi)皮依賴性,其血管舒張效應(yīng)呈劑量相關(guān)的特異性血管選擇性。小劑量時(shí)主要舒張大的容量靜脈,隨劑量增加,大、中傳輸動(dòng)脈擴(kuò)張,大劑量時(shí)則舒張外周阻力小動(dòng)脈,只有極大劑量時(shí)才使微動(dòng)脈擴(kuò)張。

2.對(duì)冠脈循環(huán)的局部作用

在冠脈循環(huán)局部,有機(jī)硝酸酯類藥物可擴(kuò)張心外膜的大傳輸動(dòng)脈,預(yù)防或逆轉(zhuǎn)冠脈收縮或痙攣,舒張側(cè)支循環(huán)動(dòng)脈,改善缺血區(qū)域血供。在臨床常用劑量范圍內(nèi),該類藥物選擇性舒張心外膜的大傳輸動(dòng)脈和側(cè)支動(dòng)脈,而不擴(kuò)張微動(dòng)脈,可有效避免“冠脈竊血”現(xiàn)象發(fā)生。

二、有機(jī)硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位和應(yīng)用

1.急性冠脈綜合征

2007年,美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA/ACC)、歐洲心臟學(xué)會(huì)(ESC)相繼頒布或更新了急性冠脈綜合征(ACS)指南,其中涉及有機(jī)硝酸酯類藥物抗缺血的部分無明顯變化。急性期治療的主要目標(biāo)是,迅速緩解心肌缺血和預(yù)防嚴(yán)重血管事件。

在ACS急性期,對(duì)于無禁忌證的進(jìn)行性缺血患者,可即刻使用有機(jī)硝酸酯類藥物。每隔5分鐘舌下含服硝酸甘油(NTG)0.4mg,最多可給藥3次,然后評(píng)估靜脈用藥的必要性。最初48小時(shí)內(nèi),對(duì)缺血持續(xù)存在,合并高血壓和心力衰竭的患者,可考慮使用靜脈制劑。同時(shí),盡可能加用可改善預(yù)后的藥物,如?茁受體阻滯劑。若進(jìn)行性缺血已控制,應(yīng)強(qiáng)調(diào)盡早向非耐藥劑型過渡,因?yàn)檫B續(xù)24小時(shí)靜脈使用有機(jī)硝酸酯可產(chǎn)生耐藥。

盡管有機(jī)硝酸酯類藥物的抗缺血作用十分明確,但其在急性期治療中的重要地位曾一度因GISSI-3和ISIS-4研究結(jié)果的問世而受到質(zhì)疑,因?yàn)檫@兩項(xiàng)研究未提示其可顯著降低急性期病死率。但是,這兩項(xiàng)研究的對(duì)照組在入院前均有高比例的患者使用非研究用活性有機(jī)硝酸酯,故而可能削弱治療組與對(duì)照組間的差異。因此,正如Richard L Mueller教授所言,盡管有機(jī)硝酸酯類藥物不能顯著改善急性心肌梗死患者的總死亡率,但對(duì)其他終點(diǎn)事件(如縮小梗死面積,改善心功能)具有益作用,故仍為急性心肌梗死藥物治療的重要基石。

2.慢性穩(wěn)定性心絞痛

AHA/ACC、ESC和我國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛指南均明確指出,該病治療的主要目標(biāo)是預(yù)防和減少缺血事件發(fā)生,提高生活質(zhì)量。表1列出了對(duì)于中國(guó)臨床常用的幾種有機(jī)硝酸酯類藥物,AHA/ACC指南的推薦情況。

值得注意的是,正如Framingham 研究所示,約半數(shù)心肌梗死患者無癥狀或因癥狀不典型而未被識(shí)別。愈來愈多的研究證據(jù)顯示,隱匿性心肌缺血的病死率比有癥狀者高2倍以上。隱匿性心肌缺血常見于老年人、糖尿病患者、女性和(或)合并心力衰竭者,其診治原則等同于有癥狀的心肌缺血。

3.臨床應(yīng)用的主要問題

總體而言,有機(jī)硝酸酯類藥物耐受性良好,其禁忌證包括心室低充盈狀態(tài),血管過度擴(kuò)張狀態(tài)以及梗阻加重的情形,而干擾其臨床使用的兩個(gè)突出問題為,耐藥性和頭痛的發(fā)生。

耐藥性是指反復(fù)使用硝酸酯類藥物后療效降低的現(xiàn)象,原因尚未明確。對(duì)此,臨床上可靠的應(yīng)對(duì)方法是,確保24小時(shí)內(nèi)至少有8~12小時(shí)的“無硝酸酯期”。例如采用偏心給藥:普通劑型硝酸異山梨醇酯(ISDN)如消心痛每日4次給藥時(shí),給藥時(shí)間應(yīng)為7:00、11:00、15:00和19:00,與次日給藥至少間隔10~12小時(shí);普通劑型的單硝酸異山梨酯(ISMN)如欣康每日2次給藥時(shí),給藥時(shí)間為8:00和14:00,與次日給藥的間隔保持在14小時(shí)左右。偏心給藥法雖可避免硝酸酯的耐藥性,但一方面,較長(zhǎng)時(shí)間的“無硝酸酯期”內(nèi)易發(fā)生反跳性心肌缺血,另一方面患者對(duì)長(zhǎng)期治療的依從性極差,甚至幾乎無法實(shí)現(xiàn)。而隨著先進(jìn)的長(zhǎng)效5-ISMN問世,每日1次給藥,通過其本身具有的10小時(shí)低濃度藥物期,即可解決這一問題。

患者使用硝酸酯后,頭痛發(fā)生率約為15%~30%,這是藥物產(chǎn)生療效的標(biāo)志之一。頭痛發(fā)生頻度和強(qiáng)度與藥物劑量正相關(guān),但服藥1~2周后,一般可逐漸消失。因此,初始可從小劑量開始,幾天后增至目標(biāo)劑量?？诜⑺酒チ忠嗫删徑忸^痛,且無損其抗心絞痛作用,可聯(lián)用。需注意的是,頭痛消失并不意味著硝酸酯類藥物的抗心絞痛作用消失。

三、長(zhǎng)效5-單硝酸異山梨酯(依姆多)的臨床治療優(yōu)勢(shì)

依姆多是阿斯利康制藥有限公司采用特殊的“Durules”工藝生產(chǎn)的長(zhǎng)效5-ISMN,除具半衰期長(zhǎng)、生物利用度高等5-ISMN藥物的共同優(yōu)點(diǎn)外,還具有許多獨(dú)特的藥理學(xué)特性。

1.Durules技術(shù)的工藝特點(diǎn)

藥物控釋技術(shù)一般分為兩種類型:基質(zhì)系統(tǒng)和膜系統(tǒng)。依姆多采用的Durules技術(shù)屬于前者,為多孔的基質(zhì)骨架結(jié)構(gòu),活性藥物5-ISMN非均勻地分散在基質(zhì)骨架中,透過孔向外擴(kuò)散釋放。骨架外圍藥物分布密度高,釋放速度快,包埋在深層的則相反,藥物分布密度低,釋放速度慢。藥物在體內(nèi)的釋放時(shí)間約10小時(shí)。單片依姆多中含有兩個(gè)各自獨(dú)立的控釋骨架單元,因此可沿刻痕掰開使用,但不可咀嚼。

2.藥代動(dòng)力學(xué)特性

Durules技術(shù)使依姆多具有如下突出的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn):①起效快。服藥后約半小時(shí)至1小時(shí),即可達(dá)到最低治療濃度,約500nmol/L。②有效濃度覆蓋時(shí)段合理。依姆多血漿清除半衰期為4~5小時(shí),藥物峰濃度為2000~3000nmol/L,持續(xù)約4~6小時(shí),有效血藥濃度可覆蓋12~14小時(shí),因此可有效控制有癥狀和隱匿性心肌缺血發(fā)作。白天發(fā)作頻繁的心肌缺血者可清晨服藥,夜間發(fā)作頻繁者可傍晚服藥。③谷濃度低,但非零狀態(tài)。依姆多低于治療窗下限的血藥濃度時(shí)間約為10~12小時(shí),可有效避免耐藥的發(fā)生。其谷濃度約為100nmol/L,但并未完全消失,故又可避免反跳性心肌缺血發(fā)作。④藥物達(dá)峰時(shí)間不受食物影響,服藥更加方便。這與以膜技術(shù)為基礎(chǔ)的另一種長(zhǎng)效5-ISMN制劑長(zhǎng)效異樂定區(qū)別顯著,后者需空腹給藥,否則達(dá)峰時(shí)間可顯著延遲,明顯影響療效發(fā)揮。

此外,依姆多生物利用度高,個(gè)體間血藥濃度幾近一致。肝腎功能不全患者無須調(diào)整劑量。年齡對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)影響較小,老年人使用無須調(diào)整劑量。與常用心血管藥物無相互作用,利于合并用藥。

3.臨床治療優(yōu)勢(shì)

依姆多采用Durules先進(jìn)制劑工藝,每日用藥1次,即可有效控制心絞痛發(fā)作,極大改善藥物治療依從性。而且,依姆多具優(yōu)化的24小時(shí)血藥濃度曲線,白天血藥濃度分布在治療窗內(nèi),可有效預(yù)防和控制有癥狀或隱匿性心肌缺血,夜間低至有效濃度以下,但為非零狀態(tài),在有效避免耐藥的同時(shí),又最大程度地降低了反跳性心肌缺血的發(fā)生,利于長(zhǎng)期治療。由于其起效迅速,可作為急性期靜脈給藥后的口服制劑。其可掰性便于劑量調(diào)整,可有效降低早期治療的頭痛發(fā)生率。正如M.J.Kendall教授曾評(píng)論:“倘需長(zhǎng)期使用硝酸酯類藥物,依姆多可作為首選”。

綜上所述,具有上百年應(yīng)用歷史的有機(jī)硝酸酯類藥物是使用最廣泛的抗心絞痛藥物之一,早已被廣大臨床醫(yī)師所熟知,但仍需注意諸多不規(guī)范用藥的情況,如適應(yīng)證過寬,因未采用正確給藥方法或劑型而造成普遍存在的耐藥性等。長(zhǎng)效5-ISMN依姆多具特殊的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng),起效快,每日給藥1次,既可克服耐藥,又可極大改善藥物治療依從性,適于急性期和長(zhǎng)期抗缺血治療,值得推廣。