氟尿嘧啶毒性應(yīng)綜合評(píng)估

以往有研究者提出,二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)、胸苷酸合成酶(TYMS)和亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性可預(yù)測(cè)氟尿嘧啶(FU)的毒性,但德國(guó)斯圖加特大學(xué)Schwab等的新研究卻表明,這些基因多態(tài)性預(yù)測(cè)FU毒性的價(jià)值有限。該論文在線(xiàn)發(fā)表于2008年2月25日的J Clin Oncol。

該多中心前瞻性臨床試驗(yàn)納入了683例接受FU單藥治療的癌癥(主要為結(jié)腸癌)患者。結(jié)果顯示,3至4級(jí)毒性反應(yīng)(腹瀉、黏膜炎或白細(xì)胞減少癥)發(fā)生率為16.1%,無(wú)不良反應(yīng)相關(guān)死亡。

多變量分析發(fā)現(xiàn),基因型、女性、FU給藥模式和葉酸應(yīng)用為FU毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但DPYD、TYMS和MTHFR基因多態(tài)性預(yù)測(cè)FU毒性的價(jià)值有限。在110例發(fā)生3至4級(jí)毒性反應(yīng)患者中,僅6例存在DPYD*2A基因型,即其預(yù)測(cè)FU毒性的敏感性?xún)H為5.5%,其中預(yù)測(cè)黏膜炎和白細(xì)胞減少癥的敏感性分別為7.7%和13%。TYMS VNTR與腹瀉相關(guān),其預(yù)測(cè)腹瀉的敏感性為57%,但缺乏特異性。

該研究的另一重要發(fā)現(xiàn)是,DPYD*2A基因型對(duì)FU毒性的預(yù)測(cè)與性別顯著相關(guān),在6例男性攜帶者中有5例發(fā)生毒性反應(yīng),而在7例女性攜帶者中僅有1例發(fā)生。

由此,臨床醫(yī)師在評(píng)估FU的毒性時(shí),應(yīng)綜合考慮遺傳學(xué)因素和包括性別、FU給藥模式及葉酸應(yīng)用在內(nèi)的非遺傳學(xué)因素。