新型促胃腸動力藥伊托必利

伊托必利(Itopride)是第三代促胃腸動力藥,具有選擇性高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布少、不經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450代謝、藥物相互作用少、安全性高等特點。臨床研究顯示，治療功能性消化不良及慢性胃炎患者因胃腸動力障礙引起的消化不良癥狀，伊托必利是一種新選擇。

獨特的藥理作用

伊托必利通過阻斷多巴胺D2受體活性和抑制乙酰膽堿酯酶活性的協(xié)同作用，不僅能刺激乙酰膽堿的釋放,還能抑制其降解,從而發(fā)揮更強的促胃腸動力作用。實驗結(jié)果顯示,它可有效阻斷多巴胺對藜蘆定（veratrine)誘導(dǎo)乙酰膽堿釋放的抑制作用,能明顯改善多巴胺導(dǎo)致的大鼠胃排空延遲,能刺激因多巴胺抑制的清醒狗的胃收縮，明顯對抗多巴胺引起的胃排空延遲。伊托必利可劑量依賴性可逆性抑制電鰻的乙酰膽堿酯酶活性,抑制豚鼠胃腸中天然乙酰膽堿酯酶活性,增強乙酰膽堿誘導(dǎo)的離體豚鼠胃收縮,誘導(dǎo)離體豚鼠回腸收縮。在對清醒狗的抗嘔吐活性實驗中，伊托必利口服可減少或完全抑制阿撲嗎啡引起的嘔吐,其作用與劑量相關(guān),在10毫克/千克時即能觀察到胃蠕動作用和止吐作用。

藥物動力學(xué)

伊托必利口服吸收完全迅速，餐前單次口服50毫克，到達血漿峰濃度的時間約為0.5小時,相對生物利用度為60%,不受進食的影響，蛋白結(jié)合率為96％。給大鼠灌胃本品后,迅速分布至全身組織,而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度較低。本品在肝臟的代謝不依賴于細(xì)胞色素P450,主要經(jīng)肝臟黃素單氧化物酶途徑,其二甲氨基基團發(fā)生代謝,包括N-去甲基、脫氨基和氧化反應(yīng)形成羧酸及N-氧化物形式,生成代謝物M1,M2和M3。代謝物M2為主要的代謝終產(chǎn)物,對多巴胺D2受體具有較弱的阻滯作用。本品及代謝物大部分從尿中排出,其中,4%～5%為原形藥物,74%～75%為代謝物M2,0.5%～0.7%為代謝物M1,清除半衰期約為6小時。多次給藥時，排泄率與單次給藥無明顯差異,在胃排空延遲的慢性胃炎患者體內(nèi),本品的藥動學(xué)與健康志愿者基本相同。

臨床應(yīng)用與療效評價

伊托必利主要用于功能性消化不良和慢性胃炎患者因胃腸動力下降引起的胃飽脹感、上腹痛、厭食、燒心、惡心和嘔吐等消化道癥狀的治療。在日本分別進行本品的10項臨床試驗，對總共554例慢性胃炎和其他胃腸疾病患者進行了觀察,發(fā)現(xiàn)本品治療的總改善率為71.7%(397/554)，其中接受150毫克/天劑量治療的患者改善率為77.6％(277/357)。554例中,慢性胃炎患者為532例,其改善率為72.4%。分別根據(jù)性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度、伴隨的其他藥物治療等方面進行分組的研究，發(fā)現(xiàn)其治療改善率沒有顯著差異。另外,本品在日本上市后第1年,304個中心對1373例患者進行伊托必利療效和安全性觀察,癥狀改善率為95.1%(1156/1215),顯示本品具有良好的療效。

國內(nèi)一項隨機、雙盲、平行對照的多中心臨床試驗共入選病例208例，以多潘立酮為對照組，鹽酸伊托必利和多潘立酮的劑量分別為50毫克和10毫克。每日三次，餐前口服，療程兩周。結(jié)果鹽酸伊托必利可使功能性消化不良患者消化道癥狀消失或得到明顯改善，治療后鹽酸伊托必利治療組和多潘立酮對照組的有效率分別為79.00％和73.27％，二者無顯著性差異(P>0.05)。鹽酸伊托必利可顯著改善胃排空功能，同時亦可使小腸轉(zhuǎn)運時間明顯縮短。藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1.98％和3.92％，二者比較，差異無顯著性(P>0.05)。因此,伊托必利是治療功能性消化不良和慢性胃炎及腸易激綜合癥等胃腸動力障礙引起的消化不良癥狀的有效藥物。

安全性與不良反應(yīng)

在動物實驗中發(fā)現(xiàn),本品因具有多巴胺D2受體阻滯和乙酰膽堿酯酶抑制作用,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌有一定影響。但是各項最小效應(yīng)劑量均高于促胃腸動力作用的效應(yīng)劑量。伊托必利具有高極性，較少進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。動物實驗中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響為甲氧氯普胺的1/30~1/200，催乳素分泌的外周刺激作用約為甲氧氯普胺的1/30和多潘立酮的1/10。在臨床試驗中，錐體外系癥狀等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和血催乳素水平增高亦極少見。國外研究表明伊托必利的不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4％(19/572)，這些不良反應(yīng)包括腹瀉、頭痛、腹痛和感覺麻木、眩暈、易激惹、睡眠障礙、呃逆、唾液分泌增多、口干、燒心、便秘、胸背痛及疲乏感,未發(fā)現(xiàn)錐體外系反應(yīng)、溢乳或男性乳房發(fā)育等多巴胺受體D2阻滯所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。兒科患者和妊娠婦女未報告發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。腎功能衰竭、肝功能衰竭患者未報告有與應(yīng)用本品有關(guān)的肝腎功能惡化。有97例患者治療時間長達8周,目前未發(fā)現(xiàn)在療效和安全性方面的問題。本品與人血清蛋白結(jié)合率為96%,尚未發(fā)現(xiàn)本品與尼卡地平、硝苯地平、噻氯匹定、二氯芬酸、地西泮和華法林等藥物合用時潛在的藥物相互作用。因本品不依賴于細(xì)胞色素P450代謝,故與其他藥物合用時,較少發(fā)生藥物代謝方面的相互作用。