麝香保心丸——一種可能促進(jìn)血管新生的藥物

在冠心病(CAD)患者中,進(jìn)行性動(dòng)脈堵塞常導(dǎo)致側(cè)支血管的形成,以供應(yīng)缺血區(qū)血液。然而,這一天然代償性過程并不足以改善組織的缺血狀況,以致患者仍需手術(shù)或介入治療來再造血管。部分代償性血管生成不足的原因可能是天然的生血管因子產(chǎn)量太少。治療性血管生成則是指通過外源性干預(yù)來促進(jìn)血管形成,以改善缺血組織的血液供應(yīng)。目前治療性血管新生已進(jìn)入臨床前和臨床試驗(yàn)階段。

促進(jìn)血管新生的治療方法

蛋白治療

蛋白治療是將生長因子直接引入人體以促進(jìn)缺血部位的血管新生。目前研究發(fā)現(xiàn)的血管生長因子包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、血小板源生長因子(PDGF)、PR39多肽等十余種,其中以VEGF和FGF最重要。蛋白治療的優(yōu)勢(shì)為藥代動(dòng)力學(xué)過程明確、給藥劑量可控以及不用病毒等免疫原性物質(zhì)。但蛋白因子半衰期短,需反復(fù)給藥。參與血管新生的蛋白因子并非一種,不同時(shí)期可能需要不同的生長因子來發(fā)揮作用。直接使用生長因子還有不少其他問題,如VEGF和FGF對(duì)心肌無固有的特異性,全身使用可導(dǎo)致不利的血管生成,如視網(wǎng)膜新生血管生成,或可促進(jìn)潛在腫瘤生長的新生血管生成等。研究已發(fā)現(xiàn)FGF全身治療存在腎及血液系統(tǒng)毒性;VEGF可使血管通透性增加而引起肢體水腫。此外,生產(chǎn)、純化這些因子費(fèi)時(shí)且花費(fèi)較多。

基因治療

基因治療是將編碼生長因子的基因片斷導(dǎo)入心肌,使生長因子表達(dá)在心肌部位。該療法的優(yōu)勢(shì)為治療基因可持續(xù)表達(dá)、在局部起作用和具有細(xì)胞特異性;不足之處為基因表達(dá)效率低、機(jī)體對(duì)外來物質(zhì)(如病毒等)的免疫滅活、誘發(fā)炎癥反應(yīng)、基因可能導(dǎo)入其他類型細(xì)胞及表達(dá)缺乏調(diào)控等。非病毒載體避開了病毒載體所帶來的毒副作用,但質(zhì)粒DNA和脂質(zhì)體復(fù)合物跟腺病毒一樣,也能引起炎癥。盡管非病毒載體易于制備,并能形成生產(chǎn)規(guī)模,但基因轉(zhuǎn)移和表達(dá)效率低仍是困擾其發(fā)展的主要障礙。

細(xì)胞治療

干細(xì)胞是一種能自我復(fù)制并具有多向分化潛能的原始細(xì)胞。目前的研究表明,干細(xì)胞能分化為包括心肌、血管在內(nèi)的各種組織細(xì)胞?；趦?nèi)皮前體細(xì)胞(EPC)移植的治療性血管新生,干細(xì)胞治療已成為血管內(nèi)皮功能紊亂和缺血性疾病的新治療措施。源于骨髓/外周血/臍帶血的EPC移植可能成為缺血性疾病的治療手段。另一種辦法是以自體細(xì)胞為載體,在體外將治療基因?qū)爰?xì)胞,再植入體內(nèi),是基因治療和細(xì)胞治療的結(jié)合。由于使用的是自體細(xì)胞,因此避免了免疫排斥反應(yīng)和炎癥。因?yàn)檗D(zhuǎn)基因操作是在體外進(jìn)行的,所以可采用各種技術(shù)來獲得穩(wěn)定表達(dá)生血管基因的細(xì)胞株,這也大大延長了表達(dá)時(shí)間。

以上治療方法的臨床試驗(yàn)結(jié)果已有較多報(bào)告。療效評(píng)估方法包括癥狀、心電圖、運(yùn)動(dòng)耐受試驗(yàn)、心肌灌注量測定(SPECT、MRI法)、數(shù)字減影血管成像(DSA)等。這些試驗(yàn)包括無對(duì)照、公開標(biāo)記,主要考查安全性及可行性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)和考查療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)基因治療是安全的,可被患者耐受。但Ⅱ期臨床早期試驗(yàn)結(jié)果表明,這些療法對(duì)冠心病的療效有限,尚需大樣本、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)。

尚待考慮或解決的問題:

尋找可調(diào)節(jié)多個(gè)血管生成基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行基因治療;

提高基因載體的轉(zhuǎn)染率,同時(shí)降低由于炎癥和免疫反應(yīng)而帶來的毒副作用,或采用更安全有效的基因藥物遞送法;

如何調(diào)節(jié)治療時(shí)間,控制不同生長因子的釋放;

血管內(nèi)皮機(jī)能障礙是導(dǎo)致某些患者治療失敗的原因之一;

治療后的新生血管是否會(huì)消退;

更經(jīng)濟(jì)方便的療法。

麝香保心丸可促進(jìn)血管新生

傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療冠心病心肌缺血經(jīng)驗(yàn)豐富,現(xiàn)代研究手段的發(fā)展逐步揭示出其中的治療機(jī)制。麝香保心丸的促進(jìn)血管新生作用從部分角度解釋了其治療冠心病的藥理效應(yīng)。

體外及動(dòng)物模型研究

通過牛腎上腺微血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)、大鼠心肌梗死動(dòng)物模型、雞胚絨毛尿囊膜(CAM)等研究表明1,2,麝香保心丸可促進(jìn)血管生長因子VEGF、FGF、第Ⅲ因子在培養(yǎng)細(xì)胞及缺血心肌部位的明顯表達(dá),并且可促進(jìn)培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞逐漸形成管腔結(jié)構(gòu)1,2。在CAM模型中顯示,一級(jí)和二級(jí)血管計(jì)數(shù)增加,說明麝香保心丸可在體內(nèi)體外促進(jìn)血管新生。早期的研究也發(fā)現(xiàn),麝香保心丸可保護(hù)高脂血癥家兔血管內(nèi)皮、抑制動(dòng)脈壁炎癥、調(diào)節(jié)血脂3,這些作用對(duì)維護(hù)一個(gè)優(yōu)化的血管新生環(huán)境是必要的。

臨床有效性評(píng)估

麝香保心丸的療效評(píng)價(jià)涉及了臨床癥狀、心電圖、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、心肌影像學(xué)、遠(yuǎn)期心血管事件等。由于冠心病心絞痛的臨床癥狀和心電圖觀察簡單易行,關(guān)于這方面的研究和報(bào)告數(shù)量最多。25篇文獻(xiàn)共對(duì)2577例患者進(jìn)行了薈萃分析,結(jié)果顯示麝香保心丸與其他藥物相比,治療冠心病心絞痛有效4。運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)顯示,經(jīng)過麝香保心丸治療的患者,運(yùn)動(dòng)至ST段壓低1mm的時(shí)間、運(yùn)動(dòng)至心絞痛的發(fā)作時(shí)間以及總運(yùn)動(dòng)時(shí)間均延長;而從運(yùn)動(dòng)終點(diǎn)到ST段回復(fù)的時(shí)間縮短,說明麝香保心丸可增加患者的運(yùn)動(dòng)耐量5(圖1)。

倪喚春等用正電子發(fā)射體層掃描(PET)對(duì)10例穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行了心肌血流檢測和多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)。結(jié)果顯示,在相同的多巴酚丁胺負(fù)荷及心肌需氧情況下,基線值無顯著差異,但經(jīng)麝香保心丸治療6個(gè)月后,其相對(duì)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)分?jǐn)?shù)升高,特別是在血流密度低的節(jié)段,提示心肌血流灌注得到改善(圖2)。齊華閣和羅海明分別對(duì)66例住院勞累型心絞痛患者和17例冠心病患者進(jìn)行麝香保心丸治療后,99m锝心肌單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層灌注顯像顯示,患者的缺血心肌面積減小6。這些結(jié)果間接提示,麝香保心丸可能增加了缺血區(qū)的血管新生6,7。

對(duì)153例急性冠脈綜合征(ACS)患者分組進(jìn)行常規(guī)治療和加用麝香保心丸治療后發(fā)現(xiàn),早期應(yīng)用麝香保心丸可有效減少心血管事件。治療組隨訪1年中復(fù)發(fā)性心絞痛、非致死性心肌梗死(MI)、心力衰竭(HF),需做經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)/冠脈搭橋術(shù)(PTCA/CABG)以及需再住院治療的病例均較對(duì)照組明顯減少(P<0.05)8。一項(xiàng)回顧性研究顯示,從630例患者中選擇56例心肌梗死后因經(jīng)濟(jì)或心理原因不愿或拒絕接受冠脈介入治療或冠脈搭橋術(shù)的患者,其中長期服用麝香保心丸組為28例,對(duì)他們平均隨訪6.69年,結(jié)果顯示其生存率為96%,明顯高于接受常規(guī)治療的對(duì)照組9。

安全性考慮

在促進(jìn)血管新生治療中,VEGF和FGE促進(jìn)腫瘤組織及斑塊內(nèi)血管新生的作用引起人們的普遍關(guān)注。中成藥促進(jìn)的治療性血管新生畢竟不同于使用生長因子的直接促進(jìn),而更多的是通過對(duì)生長因子和血管新生環(huán)境的調(diào)節(jié)來發(fā)揮作用,這與腫瘤組織的調(diào)節(jié)失控有著本質(zhì)的不同。丁汀等研究發(fā)現(xiàn),麝香保心丸不影響多發(fā)性骨髓瘤的病理性血管新生10。斑塊內(nèi)血管新生與斑塊周圍的脂質(zhì)浸潤、炎癥和缺氧關(guān)系密切。麝香保心丸是否能通過抑制這些因素而起到抑制斑塊內(nèi)血管新生的作用?根據(jù)麝香保心丸的大量臨床治療經(jīng)驗(yàn)和不良反應(yīng)報(bào)告,尚未發(fā)現(xiàn)有不利于患者的作用。

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呂寶經(jīng) 現(xiàn)任新華醫(yī)院心內(nèi)科主任、上海第二醫(yī)科大學(xué)心肌疾病研究室副主任,兼任中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管疾病專業(yè)委員會(huì)委員、上海生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心臟起搏器與心電生理專業(yè)委員會(huì)委員、上海中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)委員、國家自然科學(xué)基金會(huì)同行評(píng)議專家。