來氟米特治療免疫性皮膚病的應(yīng)用進(jìn)展

摘要:來氟米特是一種用于治療多種免疫性疾病的藥物，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，國(guó)內(nèi)外多用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。近年來該藥已開始應(yīng)用于免疫性皮膚病的治療，其中包括銀屑病、結(jié)締組織疾病(紅斑狼瘡、Sj?gren綜合征)等。為此，文中對(duì)來氟米特的理化性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理機(jī)制及其在免疫性皮膚病中的應(yīng)用綜述如下。

來氟米特(leflunomide)屬異?唑類衍生物，是一種新型的抗炎及免疫調(diào)節(jié)藥物。已被美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。近年來，由于考慮到其具有良好的抗增殖及抗炎作用且副作用小，已逐漸引起皮膚科學(xué)界的關(guān)注，現(xiàn)對(duì)該藥的理化性質(zhì)、藥理機(jī)制及其在皮膚免疫性疾病中的應(yīng)用作一簡(jiǎn)要的綜述。

一、理化性質(zhì)

來氟米特是異?唑類化合物，化學(xué)名為α，α，α-三氟-5-甲基異?唑-Ｎ-?；?對(duì)甲苯胺，分子式為Ｃ₁₂Ｈ₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂，相對(duì)分子量為270.2。室溫下呈白色結(jié)晶，熔點(diǎn)166℃～167℃，幾乎不溶于水，易溶于無(wú)水乙醇，其水溶液的穩(wěn)定性易受ｐＨ影響。在堿性條件下可開環(huán)形成代謝物Ａ771726。

二、藥代動(dòng)力學(xué)及藥理機(jī)制

(一)藥代動(dòng)力學(xué)：來氟米特半衰期為8.79±0.77ｄ，口服吸收后在腸壁和肝臟內(nèi)通過打開異唑環(huán)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物Ａ771726，通過Ａ771726在體內(nèi)發(fā)揮主要的藥理作用，而其在人體內(nèi)的t_1/2長(zhǎng)達(dá)15～18ｄ。Ａ771726主要分布在肝、腎和皮膚組織內(nèi)，腦組織中含量低，在體內(nèi)廣泛和血漿蛋白結(jié)合(99.3%)，Ａ771726在體內(nèi)進(jìn)一步代謝，43%經(jīng)腎從尿中排泄，48%經(jīng)膽汁從糞便排泄，在兩個(gè)代謝途徑中，最初96ｈ主要是從腎臟排泄，以后糞便排泄占主導(dǎo)地位。

(二)藥理機(jī)制：

1.抑制嘧啶的開始合成途徑：來氟米特在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性代謝物Ａ771726，后者抑制嘧啶開始合成途徑中的關(guān)鍵酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)。正常淋巴細(xì)胞可以通過旁路途徑合成嘧啶核苷酸，激活的淋巴細(xì)胞所需的嘧啶比正常細(xì)胞高得多，只能通過開始合成途徑滿足其分裂增殖的需求，是來氟米特作用的主要靶細(xì)胞。因此，可以認(rèn)為來氟米特是一種免疫調(diào)節(jié)劑而非免疫抑制劑。嘧啶的產(chǎn)生受到抑制，使腫瘤抑制蛋白ｐ53增加，活化的ｐ53可調(diào)節(jié)p21^WAF-1的轉(zhuǎn)錄，抑制周期依賴激酶(cyclindependent-kinase，Cdk)的活性，防止成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白R(shí)b(retinoblastomaprotein，Rb)的高磷酸化合物失活。Rb是轉(zhuǎn)錄因子Ｅ2Ｆ的負(fù)調(diào)節(jié)劑，而Ｅ2Ｆ是Ｓ期特異性基因表達(dá)所必須的因子，從而影響ＤＮＡ和ＲＮＡ的合成，使細(xì)胞休眠在Ｇ₁/Ｓ期交界處或Ｓ期。

2.抑制酪氨酸激酶的活性：蛋白酪氨酸激酶在一些生長(zhǎng)因子受體中存在，在信號(hào)傳導(dǎo)途徑的不同步驟中發(fā)揮重要作用。在JurkatT細(xì)胞中，Ａ771726抑制Ｔ細(xì)胞受體相關(guān)的p59^fyn和ｐ56^lck的酪氨酸激酶活性，及Ｔ細(xì)胞受體ζ鏈和抗-ＣＤ3單克隆抗體誘導(dǎo)的磷脂酶Crl的酪氨酸磷酸化作用。

3.抑制核因子-κＢ(ＮＦ-κＢ)的活化和基因表達(dá)：ＮＦ-κＢ是一種ＤＮＡ結(jié)合蛋白。它調(diào)控許多重要的細(xì)胞因子、粘附分子和趨化因子基因的表達(dá)。ＩκＢ是ＮＦ-κＢ的抑制性蛋白，ＮＦ-κＢ與ＩκＢ結(jié)合時(shí)無(wú)活性，當(dāng)兩者解離后ＮＦ-κＢ可激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。Manna等指出：來氟米特能阻斷ＮＦ-κＢ的活化，其主要原因是它能減少ＩκＢ的磷酸化降解。

來氟米特還能抑制抗體的產(chǎn)生和分泌。Siemasko等指出，在脂多糖刺激的小鼠Ｂ細(xì)胞中，

來氟米特可抑制JAK3和STAT6蛋白的酪氨酸磷酸化作用，從而阻滯IgG₁的生成。

三、來氟米特在皮膚科的應(yīng)用

(一)銀屑病的治療：銀屑病的發(fā)病機(jī)理不清，可能是一種由諸多因素促發(fā)的免疫異常性疾病，通過相關(guān)因子的分泌，Ｔ細(xì)胞被激活，誘導(dǎo)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞(ＫＣ)過度增殖及炎癥的發(fā)生。

在多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，來氟米特的生理活性代謝物Ａ771726表現(xiàn)出體外抗增殖及抗炎作用。Mirmohammadasadegh等研究了Ａ771726對(duì)于體外培養(yǎng)的上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及相關(guān)基因表達(dá)的作用。結(jié)果表明：Ａ771726能夠抑制上皮細(xì)胞的ＤＮＡ的合成，抑制細(xì)胞增殖。表皮生長(zhǎng)因子受體在上皮細(xì)胞生長(zhǎng)及維持上皮細(xì)胞增生與分化之間平衡的精細(xì)調(diào)節(jié)過程中起到關(guān)鍵性作用，而Ａ771726可以通過抑制ＥＧＦ受體自主磷酸化過程及酪氨酸激酶的活性抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。p53基因作為一個(gè)細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，在ｍＲＮＡ水平及蛋白質(zhì)水平上被藥物誘導(dǎo)上調(diào)。另外，促炎細(xì)胞因子白介素-8Ａ型受體(IL-8-RA)在ｍＲＮＡ表達(dá)減少，而與之相對(duì)應(yīng)的是抗炎細(xì)胞因子白介素-10受體(IL-10-R)ｍRNA表達(dá)上升，這些都提示Ａ771726通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的基因表達(dá)發(fā)揮其抗炎作用。最近，Reich等學(xué)者選用來氟米特對(duì)重癥關(guān)節(jié)型銀屑病患者進(jìn)行了治療，方法為第1～3天，服用藥物最大劑量100mg/d，隨后改為20mg/d，疾病活動(dòng)程度在基線和治療3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療3個(gè)月后，疾病程度明顯好轉(zhuǎn)，皮損關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，監(jiān)測(cè)血液學(xué)檢查和肝功能無(wú)明顯變化。

(二)結(jié)締組織疾病的治療：

1.紅斑狼瘡與來氟米特：多年來，紅斑狼瘡在治療方面一直缺乏新的發(fā)展，為了減少皮質(zhì)類固醇的用量及其副作用，有人用來氟米特治療了一些嚴(yán)重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡并取得了良好的療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：來氟米特對(duì)MRL/lpr小鼠自發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有緩解作用，對(duì)抗ds-DNA抗體的產(chǎn)生有較強(qiáng)的抑制作用，能緩解并發(fā)的淋巴結(jié)腫大，明顯減輕腎小球腎炎的病理表現(xiàn)，減少IgG免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)的沉積。2000年P(guān)etera等曾用來氟米特治療了11例中度活動(dòng)程度的門診系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，結(jié)果顯示治療后抗ds-DNA抗體、C3，C4和尿蛋白均明顯好轉(zhuǎn)。

2.Sj?gren綜合征(SS)：本病是一種以淚腺和唾液腺的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴有干燥性角膜結(jié)膜炎及口腔干燥為主要臨床表現(xiàn)的免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病。繼發(fā)性ＳＳ常伴有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或系統(tǒng)性硬皮病等結(jié)締組織疾病。對(duì)該病的治療以往多以對(duì)癥處理(如人工淚液及唾液)為主，并常合并使用皮質(zhì)類固醇，但療效均欠佳。最近的一些研究顯示，來氟米特已作為一種新的免疫調(diào)節(jié)劑用于該病的治療，治療后患者眼的干燥及疼痛癥狀減輕，唾液分泌量增加，血沉及IgG水平下降。

(三)其他疾病的治療：大皰性類天皰瘡是一種獲得性自身免疫性皮膚病，基膜帶有免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，多數(shù)患者血清中有抗表皮基膜帶自身抗體。Wegener肉芽腫特點(diǎn)為上、下呼吸道壞死性肉芽腫、泛發(fā)性血管炎及局灶壞死性腎小球腎炎，此兩種疾病的藥物治療過去多數(shù)依賴皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑，來氟米特為這兩種疾病提供了一種新的治療方法，在來氟米特對(duì)Wegener肉芽腫的治療中發(fā)現(xiàn)，患者病情明顯緩解，抗胞漿型-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(c-ANCA)滴度下降。Takayasu動(dòng)脈炎又名無(wú)脈病，常伴毛發(fā)脫落、皮膚及肌肉的萎縮，除了手術(shù)治療以外，糖皮質(zhì)類固醇及甲氨蝶呤是常用治療方案，有文獻(xiàn)報(bào)道曾有醫(yī)師采用來氟米特治療該病并取得良好的療效。另外，在犬的動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)來氟米特對(duì)皮膚及系統(tǒng)的組織細(xì)胞增生癥的治療均有效。在另一些動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，來氟米特還能減少IgE的分泌，抑制即發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)，抑制白三烯Ｂ4的產(chǎn)生和活性，這些將為今后其它皮膚病的治療提供一些理論依據(jù)。

四、來氟米特的副作用

國(guó)外臨床試驗(yàn)報(bào)道的主要不良反應(yīng)有：乏力、頭暈、胃腸道反應(yīng)(厭食、惡心、嘔吐、腹瀉)、過敏反應(yīng)(皮膚瘙癢及皮疹)、可逆性脫發(fā)、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降、體重減輕等，一般為輕度和中度，大部分在用藥過程中恢復(fù)正常，部分患者在療程結(jié)束后恢復(fù)。與環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素Ａ等免疫抑制劑相比，來氟米特的不良反應(yīng)相對(duì)較少，且嚴(yán)重不良反應(yīng)

少，一般不出現(xiàn)肺纖維化。

五、展望

來氟米特作為一種新型的抗炎及免疫調(diào)節(jié)劑，為臨床醫(yī)生提供了一種治療自身免疫性疾病的新方法。目前，該藥已廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床治療。在皮膚科的應(yīng)用，如銀屑病還屬于初步研究階段。為了更好的評(píng)估其療效范圍及安全性，需進(jìn)一步開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。來氟米特有望成為新一代治療皮膚自身免疫性疾病有效的非激素類免疫調(diào)節(jié)劑。

參考文獻(xiàn)從略