苦參作用

藥物別名：野槐根、山槐根、干人參、苦骨

英文名稱：kushen

苦參 的作用有：

1,清熱燥濕：主治濕熱黃疸，濕熱痢疾，濕熱帶下即陰部濕癢。

2,祛風(fēng)止癢：適于風(fēng)疹瘙癢，瘡，疥，皮癬，麻風(fēng)證

苦參素(marine)是氧化苦參堿(oxymatrine,簡稱OM)和極少量氧化槐果堿的混合物,廣泛存在于豆科植物苦參、苦豆子及廣豆根中,其中OM含量>98%,是苦參素中的主要成分。近年來國內(nèi)外在研究和使用苦參類生物堿的過程中,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)苦參素具有多方面的藥理活性,是一類很有前途的藥物。

由于歷史原因,苦參素與OM在文獻(xiàn)中經(jīng)?；Q使用,又由于苦參素的藥理作用是由其中的OM產(chǎn)生的,故筆者對苦參素(包括OM)的藥理作用及臨床研究進(jìn)展一并予以綜述?？鄥A型生物堿均具有以苦參堿(Matrine,簡稱M)為代表的骨架結(jié)構(gòu),即屬于四環(huán)的喹嗪啶類,分子骨架可看作二個喹嗪啶環(huán)的稠合體,M分子式為C15H24N2O,分子量258.4。OM是M的N2氧化物,分子式為C15H24N2O2,分子量264.4。在一定條件下,M和OM可相互轉(zhuǎn)化。

1　抗肝炎病毒作用

1.1　藥效學(xué)實驗研究　陳小松等[1]研究表明:OM有抗乙型肝炎病毒作用,可降低乙型肝炎病毒(HBV)轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟內(nèi)HBsAg和HBcAg的含量,且對兩者作用一致,無選擇性作用,增大劑量、延長作用時間并不能進(jìn)一步提高療效,可能與小鼠處于免疫耐受狀態(tài)有關(guān)。

1.2　治療慢性病毒性肝炎的臨床研究　我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū),目前應(yīng)用較多的治療藥物為干擾素,但僅有30%～50%慢性乙型肝炎(乙肝)患者對干擾素常規(guī)治療有效,而又有相當(dāng)一部分在治療停止后復(fù)發(fā),對慢性丙型肝炎患者的療效還要低一點,且用干擾素治療費用昂貴。近來應(yīng)用的抗HBV藥物———拉米夫定(lamivudine)盡管口服該藥6個月后,血清HBV2DNA陰轉(zhuǎn)率達(dá)90%,但HBeAg陰轉(zhuǎn)率僅為29%,停藥后易復(fù)發(fā),治療費用昂貴,治療過程中易形成耐藥病毒株,所以尋找新的有效抗病毒藥物,仍為當(dāng)務(wù)之急。漆艷平等[2]的臨床研究表明,苦參素注射液治療慢性乙肝的療效比較理想。王堂明等[3]臨床觀察單用苦參素注射液作抗乙肝病毒治療,結(jié)果表明:苦參素注射液抗乙肝病毒作用近期療效滿意,血清HBeAg、HBV2DNA陰轉(zhuǎn)率與干擾素相似。王永怡等[4]總結(jié)山西太原傳染病醫(yī)院等38個臨床單位對1767例HBV2DNA陽性的慢性乙肝患者,使用OM 注射液3個月(400mg·d-1,im)HBV2DNA轉(zhuǎn)陰率44.93%。李繼強(qiáng)等[5]采用OM治療慢性丙型肝炎患者17例,血清HCV2RNA陰轉(zhuǎn)8例,轉(zhuǎn)陰率47.1%。

臨床上苦參素治療慢性乙型和丙型病毒性肝炎有較好的療效,且無明顯的不良反應(yīng),價格低廉,可推廣應(yīng)用,對其遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步隨訪研究。

2　抗肝纖維化作用

近年來研究發(fā)現(xiàn),OM具有抗肝纖維化作用。成　揚等[6]研究了OM對小鼠免疫性肝纖維化作用機(jī)制認(rèn)為,OM具有良好的抗小鼠免疫性肝損傷、肝纖維化的作用,推測這種作用是通過包括免疫抑制在內(nèi)的多種途徑而起作用的。蒲云川等[7]觀察了苦參素注射液的抗肝纖維化作用。結(jié)果表明苦參素治療慢性乙肝,在肝功能好轉(zhuǎn)同時,肝纖維化指標(biāo)如HA、LN、CL IV等均較治療前顯著下降(P<0.01),顯示出良好的抗肝纖維化作用。

3　免疫調(diào)節(jié)作用

李銳松等報道OM對某些免疫反應(yīng)和免疫器官有抑制作用。馮亞珍等又報道昆明種小鼠口服苦參提取物(主要為M和OM)2周后,發(fā)現(xiàn)脾細(xì)胞和胸腺細(xì)胞對ConA和脂多糖刺激的增殖反應(yīng)、脾細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素22和腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素21的性能都明顯低于正常對照組小鼠,這些結(jié)果表明苦參提取物在小鼠體內(nèi)對T細(xì)胞、B細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞的免疫功能活性都有抑制作用[8]。

臨床上,慢性乙型和丙型病毒性肝炎患者常有免疫學(xué)異常。HBV 侵襲肝細(xì)胞并在其中復(fù)制后,可刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng),產(chǎn)生致敏淋巴細(xì)胞(細(xì)胞免疫)和特異性抗體(體液免疫),結(jié)果將病毒殺滅,同時肝細(xì)胞亦遭受損害,引起肝細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng)。因此,可利用苦參素的免疫調(diào)節(jié)作用來治療慢性病毒性肝炎。

4　抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)作用

在臨床上,苦參素對濕疹、接觸性皮炎等皮膚炎癥病變有較高的有效率和治愈率。近年有研究發(fā)現(xiàn)OM和M有抗變態(tài)反應(yīng)作用,可抑制炎癥遞質(zhì)的釋放,可調(diào)節(jié)小鼠和大鼠腹腔肥大細(xì)胞組胺釋放,可有效抑制IgE交聯(lián)及組胺、白三烯等遞質(zhì)釋放,并具有穩(wěn)定細(xì)胞膜作用[9]。5　抗腫瘤作用　苦參素對多種動物的腫瘤有抑制作用,苦參素與環(huán)磷酰胺合用對艾氏癌實體型有協(xié)同抑制作用,主要機(jī)制之一為苦參素提高了環(huán)磷酰胺的代謝激活,而環(huán)磷酰胺引起白細(xì)胞降低的毒性明顯降低,增強(qiáng)其抗腫瘤作用[10]。

6　其他藥理作用

苦參素有明顯的強(qiáng)心[11]、抗心律失常[12]、降血壓、平喘、清除自由基、抗輻射、鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用,除此之外尚用于治療陰道炎、寄生蟲病(如滴蟲病、蘭氏賈第鞭毛蟲病、鉤端螺旋體病)及銀屑病等,有關(guān)此方面的應(yīng)用尚需積累更多的研究資料。

7　聯(lián)合用藥

文獻(xiàn)報道苦參素與多種藥物聯(lián)合用藥在臨床上治療慢性乙型肝炎取得了較好的療效。梁惕湖等[13]用干擾素2γ聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎肝纖維化20例,結(jié)果合用組HBV2DNA陰轉(zhuǎn)率高于單用組,且從組織纖維化程序及血清纖維化指標(biāo)的改善來看,合用組的療效明顯優(yōu)于單用組,表明聯(lián)合治療組具有一定的抗病毒和抗纖維化作用。

王幼萍[14]聯(lián)合應(yīng)用苦參素和單磷酸阿糖腺苷,結(jié)果顯示,苦參素聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷與單用苦參素及單磷酸阿糖腺苷比較,對ALT復(fù)常及HBeAg陰轉(zhuǎn)、抗HBe陽轉(zhuǎn)有明顯療效(P<0.05),說明兩藥聯(lián)合應(yīng)用有增強(qiáng)抗病毒作用。隨訪6及12個月,聯(lián)合用藥總有效率分別為47.6%和46.3%。說明有持續(xù)的抗病毒作用,療效顯著,與單用藥物相比總有效率有顯著差異(P<0.05),值得臨床推廣。

辛立民等[15]用拉米夫定聯(lián)合苦參素注射液治療慢性乙型肝炎也取得了較好的療效。

8　OM的藥動學(xué)和藥效學(xué)

動物實驗表明,靜脈注射OM后,血藥濃度2時間曲線呈雙指數(shù)型,符合二房室模型,血藥濃度初期下降很快,以后血藥濃度下降減慢。離體小鼠胃和小腸加OM溫孵后,藥物在胃中的變化比在腸中慢,溫孵6h,胃中尚存給藥量的72.4%,此時腸中僅存給藥量的16.3%,而M含量在腸中卻增至86.8%。腸內(nèi)OM及M的含量相加,以μmol計,為給藥量的100%～103%,胃中二者含量相加為96.8%～100.0%。說明OM可能以等分子轉(zhuǎn)化為M。小鼠體內(nèi)實驗時,以O(shè)M給小鼠灌胃,給藥后OM在胃腸道的消失與離體腸實驗結(jié)果相近,M在整體胃腸中的含量很少,但在離體腸實驗中,隨溫孵時間延長,M的含量明顯增高。因此OM口服后,在胃腸道可轉(zhuǎn)化為M,后者較易被腸道吸收[16]。

王明雷等[17]通過離體和整體實驗觀察人腸內(nèi)菌對OM的代謝,離體實驗表明OM可被人腸內(nèi)菌群代謝成M。給大鼠灌胃OM后,在血清中能同時檢測到OM和M,說明在腸道內(nèi)兩種生物堿均可被吸收入血。

黃圣凱等[18]報道了OM在兔體內(nèi)的藥動學(xué),實驗表明靜脈注射后經(jīng)30min體內(nèi)藥量達(dá)到平衡,25h后消除基本結(jié)束,為快速消除類藥物。OM吸收后分布范圍小,半衰期較短,消除快,血藥濃度相對較高,這是因為氧的結(jié)構(gòu)改變了藥物的極性,從而改變了其藥動學(xué)行為。在不同劑量給藥時[19],M及OM各自的藥動學(xué)參數(shù)均無明顯變化,表明二者藥動學(xué)性質(zhì)為非劑量依賴性。M和OM的效應(yīng)均明顯滯后于血藥濃度,即效應(yīng)并不與血藥濃度直接相關(guān),而與效應(yīng)室濃度呈良好的相關(guān)性,效應(yīng)與效應(yīng)室濃度之間的關(guān)系符合S型Emax模型。M的效應(yīng)2效應(yīng)室濃度S型曲線完全位于OM的上方,M的單位濃度效應(yīng)強(qiáng)度始終大于OM。同樣地在20和40mg·kg21兩種劑量時,M和OM各自的藥效學(xué)參數(shù)也無明顯變化,表明它們的藥效學(xué)性質(zhì)也為非劑量依賴

性。

9　動物急性毒性的研究

OM小鼠口服的LD50為867.0mg·kg-1,95%可信限為706.7～1064.0mg·kg-1,小鼠腹腔注射OM的LD50為558.1mg·kg-1,95%可信限為516.6～602.9mg·kg-1。從排泄途徑看,OM以原形和M形式經(jīng)腎排泄為主。提示臨床應(yīng)用該藥時,應(yīng)注意患者的腎功能,腎功能不全時應(yīng)及時調(diào)整劑量。