病例對照在病因?qū)W研究中的應(yīng)用

作者：李 強(qiáng)

關(guān)鍵詞:病例對照研究 病因?qū)W研究 危險因素

病例對照研究是一種典型的回顧性研究.這種研究方法是選取某種特定的患者作為病例，和未患該疾病的個體(對照)進(jìn)行比較，研究兩組個體暴露于某個或某些可能危險因素(或保護(hù)因素)頻度的差異，來觀察這些因素是否與該病存在聯(lián)系以及聯(lián)系的強(qiáng)度.

這些危險因素可以是遺傳的、心理的或營養(yǎng)缺乏、營養(yǎng)過剩等，保護(hù)因素可以是人為的干預(yù)措施，也可以是自然的干預(yù)措施.因病例對照研究相對于前瞻性的隊列研究來講，具有花費(fèi)低，收效快等明顯優(yōu)點，所以被人們廣泛采用.其基本特點：

①研究開始時間是在疾病發(fā)生之后進(jìn)行的；

②研究對象按患病與否分為

病例組與對照組；

③被研究因素的暴露情況由研究對象通過對過去的回顧來提供；

④探討疾病與暴露因素關(guān)聯(lián)的順序是由果到因，必須確定暴露是發(fā)生在疾病之前；

⑤只能判斷暴露與疾病是否有關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)的程度，不能下因果聯(lián)系的最終結(jié)論.

1病例對照研究的設(shè)計要點

1.1提出可疑危險因素

臨床醫(yī)生根據(jù)臨床觀察、病例總結(jié)及閱讀醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，提出危險因素的假說.一種疾病可以有多種危險因素，但要結(jié)合資料獲得的可能性及時間、經(jīng)費(fèi)等條件，盡可能縮小假說的范圍，使研究的危險因素明確、具體.

1.2確定目標(biāo)人群

病例對照研究所涉及的人群為目標(biāo)人群.這個人群必須同時

具有暴露于研究因素的可能和發(fā)生研究疾病的可能.病例和對照的選擇都應(yīng)是在目標(biāo)人群中進(jìn)行的.有時具有某病的病例及非病例(對照)不一定都符合研究條件，在選擇病例組和對照組時都應(yīng)予以排除.

如，在研究近期應(yīng)用口服避孕藥和心肌梗塞關(guān)系時，所有的絕經(jīng)期婦女、做過絕育手術(shù)的婦女以及因某些慢性病而被禁用口服避孕藥的婦女，都不屬目標(biāo)人群.因為這些個體根本就不具有使用口服避孕藥的可能.所以，在進(jìn)行病例對照研究時，首先要確立目標(biāo)人群.確定目標(biāo)人群之后，才能著手進(jìn)行病例和對照的選擇.

1.3病例的選擇

病例的選擇首先要力求符合公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，保證病例的診斷準(zhǔn)確無誤，有時甚至要求疾病的病理分型也相同.對診斷有疑問的患者不應(yīng)納入病例組中，病例來源可以是社區(qū)居民中的某病患者，也可以是在醫(yī)院就診的患者.在選取病例時，盡可能選取病因?qū)W上同源的一組個體.病例一般可分為3種類型，即發(fā)病病例、患病病例和死亡病例.在病例對照研究中，首選的應(yīng)是發(fā)病病例，因為發(fā)病病例有患病病例和死亡病例所不具備的優(yōu)點：

①發(fā)病時間更接近于病因暴露時間，病例能更好地回憶自已的有關(guān)經(jīng)歷和暴露史，并且容易得到就近的病歷資料、職業(yè)暴露或其他記錄：

②發(fā)病病例能自己回答問題，比死亡病例靠親友、家屬回答要準(zhǔn)確的多；

③發(fā)病病例剛被確診就接受調(diào)查，尚未受到各種決定生存因素的影響，而患病病例是以往確診的大批發(fā)病病例中的殘存者，如果某種因素對生存有影響的話，則可能導(dǎo)致錯誤的結(jié)論；

④如果發(fā)病病例收集完全的話，我們可以得到某種疾病的發(fā)病率.應(yīng)用現(xiàn)患病病例也有一明顯的優(yōu)點，就是他們的資料現(xiàn)成可得.死亡病例因較難獲得準(zhǔn)確可靠的資料，現(xiàn)在已很少被人使用.在選擇病例時，所選病例對目標(biāo)人群應(yīng)有較好的代表性，所選病例應(yīng)包括輕重各型病例.

1.4對照的選擇

對照組的選擇是決定病例對照研究成功與失敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié).對照組選擇的正確與否直接關(guān)系到結(jié)果的真實性.對照組原則上應(yīng)與病例組有同一來源，即來自同一地區(qū)、同一社區(qū)中未患所研究疾病的居民(人群對照)，或同一醫(yī)院中未妓芯考膊〉鈉淥頰呋ò健康體檢??醫(yī)院對照).

當(dāng)病例是來源于某個人群基礎(chǔ)的系列時，選取一般人群對照可以保證與病例系列的高度可比，使研究結(jié)果有較高的普遍性.但這種人群對照所花費(fèi)人力、物力較大，所選中的個體常常不予合作或不易找到，應(yīng)答情況比其他類型的對照差.選取醫(yī)院患者作對照時，通常較為可靠，他們有充裕的空閑時間并且能夠合作.選擇醫(yī)院對照時，還可以使病例和對照組間有關(guān)決定住院的因素相似.

醫(yī)院對照的一個嚴(yán)重缺陷，就是對照可能因為某個與病因?qū)W特征有關(guān)的條件而有選擇性地入院，并且這種選擇性傾向和病例是不同的.這時，就會使結(jié)果產(chǎn)生偏差.且醫(yī)院對照還可能因病種不同，對照和病例回憶時可能的思維內(nèi)容也不一定相同.例如肺癌患者可能更注重于回憶其吸煙史等，而胃癌患者可能更注重回憶其飲食方面的變化.對于某項具體的病例對照研究，是選擇人群對照，還是選擇醫(yī)院對照，不能一概而論，要根據(jù)研究的具體情況，如病例的來源、性質(zhì)、選擇個體的方法等而定.有時在某項病例對照研究時，即包括人群對照，又包括醫(yī)院對照.

在確定和選擇對照個體的時候，

①盡可能利用與病例相同的診斷方法，來確定所選對照個體不具所要研究的疾病.

其實這一條件本身就包含了兩方面的意思，即一方面要求對照個體未患所研究疾?。涣硪环矫?，要求病例和對照的診斷手段最好一致.因為同一疾病用不同的診斷方法進(jìn)行診斷時，可能有不同的敏感性和特異性；如果用確定病例和對照的診斷方法不同，就有可能對照中混入輕型病例.如，確定消化性潰瘍依靠病史、鋇餐檢查和(或)內(nèi)鏡檢查，確定對照只憑無典型的疼痛史則可能在對照組中混入無疼痛的潰瘍患者.這一點講起來容易，做起來有時非常困難.如果用于確定病例的診斷方法費(fèi)用昂貴或?qū)θ梭w有害，就不可能對對照也全部采用同樣的診斷方法來排除所研究疾病.如果從曾經(jīng)做過相同診斷試驗的其他患者中選取對照，也是不合適的.因為做同一種診斷試驗的患者，可能有同器官的疾病，而同一器官的疾病又可能有相同的病因.

但值得慶幸的是，病例對照研究多用于研究罕見疾病，對照個體存在所研究疾病的概率很小，一般情況下可以忽略.

②對照與病例要有可比性.

為了保證對照與病例的可比性，許多病對照研究加上了相應(yīng)的配對條件.在注重這種兩組可比性的時候，也不能過份追求.如果要求病例和對照除研究因素以外，其他因素都相同的話，就可能導(dǎo)致過度匹配.

③在選擇醫(yī)院對照時，應(yīng)將與研究因素有關(guān)的疾病從對照中排除.如果不排除這類疾病，可能就會出現(xiàn)研究因素的危險性做出過高或過低的估計.例如，在研究服用阿斯匹林和心肌梗塞的關(guān)系時，如果對照中包括有因慢性關(guān)節(jié)炎而住院的患者，因為這些患者比一般人群使用阿斯匹林機(jī)會多，結(jié)果就可能會低估阿斯匹林的危險性.如果對照中包括慢性消化性潰瘍的住院患者，因為這類患者會減少阿斯匹林的使用，結(jié)果又可能會過高地估計阿斯匹林的危險性.所以，這兩類患者都應(yīng)從對照中排除.此外，對照組所患疾病應(yīng)在解剖學(xué)、病理生理學(xué)上與所研究疾病無關(guān)聯(lián).如研究肺癌時，慢性支氣管炎、肺心病患者就不應(yīng)作為對照.

1.5配對和分層

配對是指用特殊的限制方法，根據(jù)病例組中每個病例的特征，為每一例病例匹配一個或多個對照，強(qiáng)制性使病例和對照在某些混雜因素上保持一致，以達(dá)到消除混雜因素影響的目的.配對的條件或變量應(yīng)該是與疾病無直接關(guān)系的因素.如果配對變量中包括了疾病的危險因素或病因，就不能正確分析該因素與疾病的關(guān)系.常用的配對變量有年齡、性別、入院日期、血型、收入水平、文化教育水平等.具體某項研究的配對條件應(yīng)視具體情況而定.但總起來說，配對條件或變量不宜太多，否則將給對照的選擇帶來困難.病例與對照的配對比例一般可為1∶1，1∶2，1∶3，最多不宜超過1∶4.小樣本研究以及因病例的某些構(gòu)成(如年齡、性別構(gòu)成)特殊時，配對最適合.

分層和配對一樣，都是用來消除混雜因素影響而經(jīng)常被采用的一種方法.分層是指先按欲控制的混雜因素的不同組合將總體分層，然后從各層中按預(yù)定的對比比例隨機(jī)抽樣.例如，研究45歲以上人群中飲酒因素與心臟病的關(guān)系時，可將年齡分為4個組(45～，50～，55～，60～)，按性別分兩組，將總體按不同的年齡、性別組分成4×2個層，然后從這些層中按一定比例隨機(jī)抽取病例和對照的樣本，這樣就可以使兩組中年齡、性別因素達(dá)到均衡、一致.

1.6樣本量的估計

樣本量的估計是病例對照研究成敗的一個重要因素.樣本量太小，組間差異可能就不能充分表現(xiàn)出來；樣本量過大，又會造成人力，物力上的不必要的浪費(fèi).在臨床實際工作中，樣本量的大小經(jīng)常會受到許多因素的影響，如病例和對照的來源、財力、人力、完成日期等限制.在估算樣本量之前，要明確以下幾個指標(biāo)：

①所研究的危險因素在對照組中的暴露率(P0)；

②預(yù)期的OR值；

③要求的顯著性水平，即α值，一般取α=0.05或0.01；

④研究要求的把握度(power值)，power值=1-β，β即為第二類誤差，一般要求power值在0.8，0.9

以上，對把握度要求愈高，樣本含量也越大.

1.7設(shè)計調(diào)查表，實施調(diào)查

病例對照所研究的危險因素的暴露情況，主要是根據(jù)被調(diào)查者的回憶和有關(guān)記錄而獲取.所以，制定調(diào)查表是非常重要的.調(diào)查表應(yīng)盡可能地包括所能估計到的一切可疑的危險因素，不能遺漏.因為病例對照研究的目的是從果到因.如果重要的有關(guān)因素被遺漏，則弄不清導(dǎo)致結(jié)果的真正原因.為了得到一個有的放矢的調(diào)查表，往往需要對所制定的調(diào)查表在一個小范圍內(nèi)試用，了解其可行性和完整性，根據(jù)試用結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充修改，最后制定出適用的調(diào)查表.

提問的方式可分開放式和閉鎖式兩種.在預(yù)查中，可設(shè)一些開放式的問題.比如，你認(rèn)為你患某病可能是什么原因造成的這樣的提問有時會得到一些寶貴的研究者意想不到的重要因素，對完善調(diào)查表很有好處.但這種開放式提問對調(diào)查者要求較高，所獲得的資料內(nèi)容比較多，整理和統(tǒng)計調(diào)查表要花很多時間.正式的大樣本的病例對照調(diào)查常用閉鎖式提問，這種提問要求表中問題的答案要包括一切可能的結(jié)果，所得到的調(diào)查結(jié)果比較精確統(tǒng)一，易于編碼統(tǒng)計.比如，調(diào)查新生兒的喂養(yǎng)方式，應(yīng)包括人工喂養(yǎng)、母乳喂養(yǎng)和混合喂養(yǎng)三種可能的結(jié)果.

2病例對照研究的資料分析

病例對照研究結(jié)果的分析，主要是利用統(tǒng)計學(xué)方法檢驗暴露與疾病之間有無聯(lián)系、聯(lián)系的強(qiáng)度如何.病例對照用于病因?qū)W研究時，可以先將每個因素的致病效應(yīng)列成四格表的形式，運(yùn)用χ2檢驗比較該因素與致病效應(yīng)間有無聯(lián)系，計算OR值及其95%可信限.然后，再對那些疾病發(fā)生有聯(lián)系的因進(jìn)行多因素分析，最后篩選出主要的危險因素.

3病例對照研究的應(yīng)用

3.1病例對照研究的優(yōu)點

①病例對照為回顧性研究，不影響住院病例的治療，很少涉及倫理學(xué)問題.

②此法需要樣本量較小，特別適用于罕見病及潛伏期特別長的疾病的病因?qū)W研究.

對罕見病來說，如果用前瞻性研究方案，往往需要較大的樣本量，在實際工作中有時難以做到.

對于潛伏期特別長的疾病，如果用前瞻性設(shè)計方案，則需等待很長時間去觀察致病效應(yīng)是否發(fā)生，而采用病例對照研究方案，則可避免上述缺點.

③病例對照是通過詢問研究對象的既往暴露史，多數(shù)只進(jìn)行一次性調(diào)查，所以研究時間較短，節(jié)省人力、物力、容易得出結(jié)論.

④在一次調(diào)查中，可同時調(diào)查多個因素的作用.

⑤可使用病歷記錄，很少發(fā)生病例流失情況.

3.2病例對照研究的缺點

①病例對照的論證強(qiáng)度較差，只能為病因研究提供重要線索，它所得出的結(jié)論不能做為病因?qū)W研究的最終結(jié)論.要確定某因素是否為疾病的病因，還需進(jìn)一步做前瞻性隊列研究或RCT試驗.

②選擇對照時，較難選擇性別相同、年齡和其他已知對發(fā)病有影響的危險因素相似的對照.這樣，必然會影響兩組的均衡性.

③此方法為回顧性調(diào)查，追溯既往的暴露史，但病例和對照對以往回憶的廣度和深度不同，獲得結(jié)果的可靠性也不一樣.這樣，就會造成回憶性偏倚.有時有些資料甚至很難通過調(diào)查詢問獲得.

④所選病例是住院病例時，這些住院病例不能代表全部病例總體，以其他疾病患者作對照也有一定的片面性，也容易產(chǎn)

生偏倚.

⑤可能存在研究人員事先未能估計到的對致病效應(yīng)有一定影響的其他未知因素.因未能對這些因素進(jìn)行調(diào)查分析，所以同樣會對結(jié)果的準(zhǔn)確性有影響.

⑥很難做到盲法，主觀偏倚不可避免.

⑦由于不知道研究的人群人數(shù)，因而不能計算發(fā)病率或死亡率，也不能計算RR值及AR值，只能近似計算比值比(OR值)，也就不能確定研究因素與致病效應(yīng)間的因果關(guān)系.

⑧混雜因素不易控制.

3.3病例對照研究的適用范圍

病例對照研究主要用于病因?qū)W研究，調(diào)查疾病的致病因素或危險因素.目前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)期刊報道最多的就是用于腫瘤的病因?qū)W研究.此外，病例對照研究還可用于研究藥物應(yīng)用于臨床后療效和副作用的情況.病例對照研究也用于疾病預(yù)后的研究.不論病例對照研究用于什么內(nèi)容的研究，它們都有一個共同的特點，就是在結(jié)果發(fā)生之后，如疾病的不同結(jié)局——死亡與痊愈，并發(fā)癥的有無，藥物副作用的有無等來將研究對象分為病例和對照，作回顧性分析，追溯產(chǎn)生這種結(jié)局的有關(guān)因素.其基本研究方法同前所述.

3.4病例對照研究論文的評價

目前，國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊有關(guān)宏觀病因?qū)W研究的臨床研究數(shù)量不是很多.其中病例對照相對其他前瞻性研究來說，具有投資少，收效快的明顯優(yōu)點，尤其是對于一些臨床少見病的病因?qū)W研究更有意義.所以，臨床醫(yī)學(xué)論文中有關(guān)病因?qū)W的研究大多數(shù)作者喜歡采用病例對照的設(shè)計方案.本文主要根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道及作者自己的體會，對病例對照研究論文提出以下20條評價原則，供臨床醫(yī)生和醫(yī)學(xué)期刊編輯在評閱醫(yī)學(xué)論文時參考.這20條原則包括：

①是否對所研究的問題進(jìn)行了詳細(xì)的闡述；

②是否說明對照組的來源和確定方法；

③是否說明病例的來源和確定方法；

④是否對從資料所得的結(jié)論進(jìn)行了詳細(xì)的分析闡述；

⑤是否說明病例的排除條件；

⑥是否對無應(yīng)答情況進(jìn)行了客觀的分析；

⑦是否說明了對照組的排除條件；

⑧如果利用了配對，是否有有關(guān)匹配程序的信息；

⑨是否有有關(guān)資料收集方法的信息，如是采用調(diào)查員，還是采用填調(diào)查表，抑或采用查病歷，對這

些情況有無說明；

⑩有無對混雜因素的可能存在進(jìn)行分析說明；

B11有無對偏倚的可能存在進(jìn)行分析說明；

B12如果是采用調(diào)查員，是否采用了盲法；

B13有無交待處理混雜作用的方法；

B14有無對分析方法進(jìn)行描述；

B15有無對抽樣技術(shù)的描述；

B16有無介紹所用病例是新發(fā)病例，還是現(xiàn)患病例；

B17有無說明確定病例所用的診斷方法；

B18是否給出可信限；

B19有無有關(guān)暴露的信息(如時間、強(qiáng)度等)；

B20病例與對照的診斷程序是否相同.

上述20條標(biāo)準(zhǔn)是病例對照研究論文中必需的不可缺少的信息，是對研究結(jié)果的有效性作出判斷所需的最低限度的信息.所以，這20條標(biāo)準(zhǔn)所包含的信息應(yīng)反映在論文中.研究人員在研究的設(shè)計、資料的分析及書寫論文時，都應(yīng)考慮這些標(biāo)準(zhǔn).讀者和醫(yī)學(xué)期刊編輯在閱讀和評價病例對照研究論文時也可參考這些標(biāo)準(zhǔn).

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