衰老神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的中醫(yī)藥研究進(jìn)展

1977年，Base dovsky提出神經(jīng)內(nèi)分泌免疫(NFI)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說，認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間存在完整的功能性調(diào)節(jié)環(huán)路。研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)可以共用細(xì)胞因子、肽類激素和神經(jīng)遞質(zhì)并產(chǎn)生廣泛而密切的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系；在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，神經(jīng)內(nèi)分泌激素可影響免疫功能，而免疫反應(yīng)也可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌的改變。神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的失衡可加速衰老的進(jìn)程。近年來，中醫(yī)藥在此方面作了大量研究，茲綜述如下。1復(fù)方研究 中藥復(fù)方是經(jīng)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐總結(jié)而成，其構(gòu)成的合理性、科學(xué)性、實(shí)用性也被其療效所證實(shí)。衰老時(shí)NEI網(wǎng)絡(luò)的變化非常復(fù)雜，其確切機(jī)理尚未研究清楚。面對(duì)復(fù)雜的變化，用單一因素干預(yù)進(jìn)行研究以期了解其機(jī)理是很困難的。而中藥復(fù)方以其多組份、多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶向的特點(diǎn)在復(fù)雜調(diào)控機(jī)制的研究中倍受青睞。1．1中藥復(fù)方對(duì)衰老免疫的影響 衰老是機(jī)體免疫功能下降，各種細(xì)胞因子亦呈衰老性變化。陳氏等研究表明，老年大鼠T細(xì)胞過度凋亡，且促凋亡的Fas、FasL、TNFRl基因mRNA表達(dá)上調(diào)，抗凋亡的TNFR2、bcl-2基因mRNA表達(dá)下調(diào)，Caspase8、Caspase3活性顯著增高，提示促凋亡基因表達(dá)上調(diào)、抗凋亡基因表達(dá)下調(diào)是老年大鼠T細(xì)胞凋亡特有的基因表達(dá)模式；并發(fā)現(xiàn)[2]皮質(zhì)酮鼠和老年大鼠一樣，T淋巴細(xì)胞亦存在過度凋亡的情況。兩個(gè)補(bǔ)腎復(fù)方都可以顯著下調(diào)皮質(zhì)酮鼠T淋巴細(xì)胞的過度凋亡，對(duì)照的健脾組則不能。闡明了補(bǔ)腎藥物改善皮質(zhì)酮鼠T淋巴細(xì)胞功能的作用機(jī)制，亦說明老年大鼠模型與皮質(zhì)酮鼠模型在T細(xì)胞凋亡方面具有一定的共性。沈氏等亦證實(shí)了老年鼠和老年人存在T細(xì)胞過度凋亡，同時(shí)伴有Fas、Fasl基因高表達(dá)，與老年T細(xì)胞過度凋亡的研究結(jié)論相一致。實(shí)驗(yàn)采用兩個(gè)補(bǔ)腎復(fù)方組與老年對(duì)照組相比，T細(xì)胞凋亡率都明顯降低，相應(yīng)見到FasL基因mRNA水平均低于老年對(duì)照組；并對(duì)老年人T淋巴細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因群的mRNA表達(dá)及補(bǔ)。腎方的干預(yù)作用進(jìn)行了研究。觀察到補(bǔ)腎益壽組既可使促凋亡基因FasL、TNFRl的mRNA表達(dá)明顯下調(diào)，亦可使抗凋亡基因bcl-2的mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，提示補(bǔ)腎方可能通過協(xié)調(diào)相關(guān)促凋亡與抗凋亡基因表達(dá)的調(diào)控模式，重塑基因平衡，對(duì)老年人過度的T細(xì)胞凋亡進(jìn)行干預(yù)，從而改善免疫衰老。嚴(yán)氏等以補(bǔ)氣扶正、培元固本、滋陰養(yǎng)血的復(fù)方參七湯進(jìn)行抗衰老的研究。結(jié)果表明，復(fù)方參七湯能明顯減緩免疫器官胸腺和脾臟的萎縮，提高血清IL-2水平。1．2中藥復(fù)方對(duì)衰老神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 衰老時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌呈衰老性變化，如激素及神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放能力下降，受體數(shù)量、密度及親和力改變，受體反應(yīng)性下降以及末梢的生化改變等。張氏等發(fā)現(xiàn)，在垂體水平，補(bǔ)腎老齡大鼠單位視野中ACTH分泌細(xì)胞數(shù)量明顯上升，在腎上腺皮質(zhì)水平，雖然補(bǔ)腎后老年人唾液皮質(zhì)醇濃度及老年鼠腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞體外分泌皮質(zhì)酮的能力無明顯變化，但老年人對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素制劑Cortrosyn的反應(yīng)性有所提高，在刺激后60、120min其唾液皮質(zhì)醇濃度較基值濃度的增長(zhǎng)倍數(shù)顯著上升，與成年人已無明顯差異；老齡補(bǔ)腎鼠皮質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)液中加入Cortrosyn后，其皮質(zhì)酮的增長(zhǎng)幅度也明顯高于老齡對(duì)照組。張氏等用補(bǔ)益中藥對(duì)老齡大鼠進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的治療，發(fā)現(xiàn)服壽而康的老齡大鼠，其下丘腦NE、DA、5-HT和5-HIAA含量均明顯高于老齡對(duì)照組大鼠，又以NE含量升高更為顯著，5-HT／NE比值明顯下降。同時(shí)，腺垂體增重減緩，腺垂體LH的單位含量和血LH含量均明顯高于老齡對(duì)照組。老齡健脾組大鼠其下丘腦NE、5-HIAA和血LH含量均高于老齡對(duì)照組，5-HT／NE比值下降。趙氏等發(fā)現(xiàn)，固真方有延緩老年大鼠下丘腦-垂體-性腺-胸腺(HPGT)軸、下丘腦=垂體=腎上腺=胸腺(HPAT)軸功能退化的作用；能顯著降低胸腺細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)位率，從而減弱糖皮質(zhì)激素對(duì)胸腺的抑制作用，提高老年大鼠血清胸腺因子功能，認(rèn)為這可能是補(bǔ)腎益精方藥提高老年機(jī)體胸腺依賴性免疫功能的重要原因。金氏等發(fā)現(xiàn)固真方有延緩老年大鼠下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸功能退化的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，老年大鼠血清T3、T4含量明顯下降，而rT3含量則顯著增加，血清TRH和TSH呈代償性增高。老年大鼠血清T3含量之所以下降，推測(cè)可能與T4轉(zhuǎn)化為rT3，以及甲狀腺對(duì)于TSH的反應(yīng)性降低有關(guān)；而固真方能明顯提高老年大鼠血清T3、T4含量，降低血清TRH、TSH和rT3含量；顯著增加老年大鼠下丘腦T3R結(jié)合量、TRH和垂體TSH含量，增加大腦皮層NE含量以及降低下丘腦L-EK含量，延緩老年機(jī)體下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的退化作用。金氏等通過對(duì)海馬及HPA軸作用的研究表明，固真方能顯著降低老年大鼠增高的血漿皮質(zhì)酮含量，提高海馬胞漿皮質(zhì)酮受體數(shù)，能糾正老年大鼠海馬和HPA軸的功能紊亂。推測(cè)其原因之一可能是通過提高海馬皮質(zhì)酮受體數(shù)，增強(qiáng)對(duì)老年大鼠下丘腦的抑制性調(diào)控作用，使下丘腦多種ACTH促分泌下降，從而減少垂體ACTH的釋放，繼而使腎上腺皮質(zhì)合成和分泌糖皮質(zhì)激素下降，以恢復(fù)血漿皮質(zhì)酮正常水平，糾正老年大鼠HPA軸的過度活性，延緩機(jī)體衰老。陳氏等觀察到，六味地黃湯對(duì)垂體有增重作用，并使垂體的LH細(xì)胞數(shù)量增加，具有促使該細(xì)胞代謝增生的作用，同時(shí)促進(jìn)LH的分泌，使其血清濃度增高。且能使睪丸曲細(xì)精管上皮細(xì)胞增生，使T濃度升高。說明六味地黃湯有可能影響下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)，對(duì)該系統(tǒng)各層次器官形態(tài)結(jié)構(gòu)的老化也有良好的改善和調(diào)整作用。王氏等發(fā)現(xiàn)24月齡大鼠下丘腦氨基酸含量水平較3月齡鼠無明顯改變；GABA受體與3H-GABA的特異性結(jié)合量明顯下降，RT-PCR檢測(cè)GABAB受體Ia、Ib亞單位的mRNA表達(dá)明顯下調(diào)；NMDA受體1A、2A亞單位的mRNA表達(dá)均有下調(diào)趨勢(shì)。經(jīng)驗(yàn)方使自然衰老大鼠下丘腦抑制性氨基酸Tau、GABA含量明顯上升，GABA受體的特異性結(jié)合量明顯上調(diào)，對(duì)以GABAB受體Ia、Ib亞單位的mRNA表達(dá)有上調(diào)趨勢(shì)，而NMDA受體2A的mRNA表達(dá)則明顯下調(diào)。左歸丸、右歸丸使老年大鼠下丘腦興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(As p、Tau、GABA)含量均有明顯上升，使其達(dá)到新的平衡狀態(tài)。姜氏等證明補(bǔ)。腎填精、活血化瘀、化痰開竅、寧心安神的菖龍丹可提高腦組織NE、5-HT的含量。潘氏等在對(duì)虛損病人的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，龜鹿二仙膠囊能顯著提高性激素FSH的含量。袁氏等認(rèn)為益母延壽方可能是通過降低腦內(nèi)5-HT含量而恢復(fù)老齡雌性小鼠的5～HT／DA平衡，從而影響下丘腦一垂體一勝腺的變化。1．3中藥復(fù)方對(duì)衰老海馬的影響 突觸小泡蛋白是一種特異性的位于軸突終末突觸前囊膜上的糖蛋白。突觸小泡蛋白含量隨年齡的增加而下降。突觸小泡蛋白含量的降低反映了突觸數(shù)量的減少和突觸小泡蛋白合成能力的減弱。其根源是由于神經(jīng)元的衰老所致。任氏等發(fā)現(xiàn)，以補(bǔ)陽為主的復(fù)方龜齡集可增高衰老大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞突觸小泡蛋白的含量。黃氏等發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)壽丹能增加大鼠腦內(nèi)額葉、海馬等重要腦區(qū)的NE、DA、5-HT的含量，增加腎上腺重量和皮質(zhì)酮含量。趙氏等觀察左歸丸對(duì)老齡大鼠海馬GR位點(diǎn)及其基因表達(dá)的影響，結(jié)果顯示左歸丸可從基因和蛋白水平上明顯上調(diào)老齡大鼠海馬GR，提示左歸丸可能通過上調(diào)老齡海馬GR以抑制HPA軸亢進(jìn)，從而延緩腦老化。1．4中藥復(fù)方對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫的影響 張氏等發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎的右歸飲能使已升高了的ACTH、CORT進(jìn)一步升高；健脾的四君子湯在這一反應(yīng)狀態(tài)中也能使ACTH、CORT進(jìn)一步升高，但CORT的升高沒有明顯差異；而活血的桃紅四物湯在這一反應(yīng)狀態(tài)中沒有顯示出明顯的變化。提示補(bǔ)腎中藥能提高機(jī)體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能對(duì)IL-1的反應(yīng)性或反應(yīng)能力，而健脾中藥和活血化瘀類中藥似乎沒有這一作用。趙氏等研究表明，與青年鼠比較，老年鼠海馬NF、5-HT和下丘腦NE、DA、5-HT含量顯著下降，海馬糖皮質(zhì)激素受體(GCR)數(shù)明顯降低，下丘腦GCR數(shù)有下降趨勢(shì)，血漿皮質(zhì)酮含量則顯著升高。而固真方能明顯延續(xù)上述老化現(xiàn)象。研究還表明老年大鼠胸腺GCR核轉(zhuǎn)位率顯著增高；胸腺胞漿蛋白，核RNA和DNA含量、胸腺重／體重比值均明顯低于青年鼠，血清胸腺因子功能、LTT、IL-2和NK細(xì)胞活性明顯下降，LAK細(xì)胞活性亦有下降趨勢(shì)。而固真方能顯著改善上述免疫功能。劉氏等12朝發(fā)現(xiàn)經(jīng)益氣活血方治療后，老年鼠血漿皮質(zhì)酮、血清T和E，均明顯升高，血清IL-2及TNF的含量和脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能、脾IL-2誘生活性、NK細(xì)胞活性亦明顯提高。2單昧藥研究 沈氏等在老年鼠模型和地塞米松造成NEI抑制模型中發(fā)現(xiàn)，淫羊藿能顯著提高皮質(zhì)酮對(duì)Cortrosyn的反應(yīng)值。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)采用模擬“腎陽虛”的皮質(zhì)酮模型大鼠，以淫羊藿及其提取物總黃酮(EF)和多糖(EPs)，分別觀察其對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)有何不同作用。結(jié)果表明，模型組的HPA軸和細(xì)胞免疫功能同時(shí)受到明顯抑制。淫羊藿水煎劑對(duì)HPA軸和細(xì)胞免疫均有明顯改善，EF對(duì)HPA軸有明顯改善，對(duì)細(xì)胞免疫亦有一定的改善作用；而EPS僅對(duì)細(xì)胞免疫有改善作用。張氏等觀察淫羊藿對(duì)抑制模型大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能的影響。結(jié)果表明，淫羊藿能改善外源性皮質(zhì)酮對(duì)HPAT軸形態(tài)與功能的抑制。與模型組比較，下丘腦室旁核和正中隆起的CRF神經(jīng)元及神經(jīng)纖維明顯增多，腎上腺皮質(zhì)束狀帶增寬，結(jié)構(gòu)完整；胸腺皮質(zhì)萎縮減輕，胸腺細(xì)胞數(shù)量增多。血漿ACTH、CORT含量明顯上升，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)、NKCC活性及IFN-誘生能力顯著提高，提示淫羊藿對(duì)實(shí)驗(yàn)性HPAT軸抑制大鼠有顯著的改善作用。朱氏等以丹參注射液干預(yù)衰老的大鼠模型，觀察丹參對(duì)衰老大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。結(jié)果表明，丹參干預(yù)后，衰老鼠bcl-2表達(dá)上調(diào)，而bax的表達(dá)量明顯下降。鹿茸可促進(jìn)睪酮分泌；喂飼全價(jià)鹿茸精能使未成年雄性小鼠睪酮含量增加。鹿茸精注射液能促進(jìn)去勢(shì)大鼠的前列腺、精囊和包皮腺的生長(zhǎng)。蛇床子醇提取物能延長(zhǎng)小鼠動(dòng)情期，縮短動(dòng)情間期，并使去勢(shì)小鼠動(dòng)情，卵巢及子宮重量增加，有類似雌性激素的作用。用前列腺、提肛肌、精囊增重法證明，蛇床子有雄性激素樣作用。蛤蚧具有雌性激素樣作用。蛤蚧醇提取物可延長(zhǎng)正常小鼠的動(dòng)情期，使去卵巢小鼠動(dòng)情，并使正常小鼠子宮及卵巢重量增加，可促進(jìn)幼年雌鼠性成熟。蛤蚧醇提物水溶部分表現(xiàn)出雄性激素樣作用，能使小鼠前列腺、精囊、睪丸增重；淫羊藿促進(jìn)性功能是由于精液分泌亢進(jìn)，精囊充滿后刺激感覺神經(jīng)，間接興奮性欲而引起。線紋海馬的乙醇提取物可延長(zhǎng)正常雌鼠的動(dòng)情期，并使子宮及卵巢重量增加。海馬提取液表現(xiàn)出雄性激素樣作用，其效力較蛇床子、淫羊藿弱，但比蛤蚧強(qiáng)。女貞子、人參、白術(shù)、菟絲子、海狗腎、三七、黃芪、肉蓯蓉、黨參、仙茅等都有這方面的作用。3中藥對(duì)更年期綜合征NEI網(wǎng)絡(luò)的影響 張氏等根據(jù)腎主生殖理論，以中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方對(duì)去卵巢大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方能顯著增強(qiáng)去勢(shì)動(dòng)物內(nèi)分泌、免疫功能，認(rèn)為中藥復(fù)方可整體調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌、免疫功能，可能通過多種途徑改善更年期婦女臨床癥狀。更年期綜合征患者的失眠、潮熱汗出和心悸等臨床癥狀主要為植物神經(jīng)功能紊亂所致，延?jì)D春通過減少血中DA的含量從而減少NE、E的合成，使交感神經(jīng)興奮性降低；同時(shí)，由于它還可使體內(nèi)T3、T4含量減少，使因T3、T4增多所致的心悸、多汗和失眠等癥狀減輕。4展望 利用中醫(yī)藥對(duì)衰老時(shí)NEI網(wǎng)絡(luò)紊亂的機(jī)理進(jìn)行研究具有一定優(yōu)勢(shì)，我國(guó)學(xué)者在此方面的研究已取得可喜的成績(jī)。如認(rèn)為。腎虛衰老腎虛證是具有物質(zhì)基礎(chǔ)的，在這個(gè)過程中，下丘腦發(fā)揮關(guān)鍵作用。這對(duì)臨床極具指導(dǎo)意義，同時(shí)我們也應(yīng)看到，中醫(yī)藥研究還存在其本身帶來的困難，如證的客觀化問題。另外，在中醫(yī)藥研究越來越微觀化的同時(shí)，我們要時(shí)刻牢記中醫(yī)的特點(diǎn)—整體觀。這種特點(diǎn)體現(xiàn)在中醫(yī)藥的各個(gè)環(huán)節(jié)，我們不可寄希望中藥象單體成分一樣有精確的靶位，從而陷入研究的死胡同，而應(yīng)充分利用現(xiàn)代科技手段如原位雜交、免疫組化、基因芯片等，在更寬范圍內(nèi)進(jìn)行研究，以探求中醫(yī)藥多組織多指標(biāo)的調(diào)控作用。摘自：《中醫(yī)藥信息雜志》文/姚建平，指導(dǎo)：金國(guó)琴