EPO類藥物何去何從FDA將討論對(duì)其進(jìn)行限制

近日，美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)JAMA雜志刊出了新的研究。研究者根據(jù)多臨床研究所收集的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析（薈萃分析），結(jié)果顯示：兩種重組人類促紅細(xì)胞生成素（EPO）類抗貧血藥，安進(jìn)公司的Aranesp和強(qiáng)生公司的Procrit用于腫瘤病人臨床治療時(shí)，可能會(huì)使的死亡幾率增加大約10%！一研究結(jié)果對(duì)于安進(jìn)和強(qiáng)生公司的治療貧血藥物而言，可謂是火上澆油。

“炒冷飯”

研究發(fā)現(xiàn)，抗貧血藥物有可能會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，這是根據(jù)以前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作出的新分析。論文的作者，美國(guó)西北大學(xué)教授CharlesL.Bennett表示，這一結(jié)果表明安進(jìn)公司的Aranesp和強(qiáng)生公司的Procrit會(huì)增加用藥患者的死亡率。

安進(jìn)公司表示，這項(xiàng)所謂的“最新研究”幾乎沒有提供新的信息?！拔闹兴懻摰娘L(fēng)險(xiǎn)，我們?cè)缫言谒幤窐?biāo)簽上注明”，安進(jìn)公司負(fù)責(zé)藥品研發(fā)的執(zhí)行副總裁RogerPerlmutter這樣評(píng)論。去年曾經(jīng)有系列研究表明，如果過(guò)量使用該產(chǎn)品，可能會(huì)使癌癥患者病情惡化甚至加速其死亡。此后，F(xiàn)DA要求制藥公司在藥品說(shuō)明標(biāo)簽上加入措辭為嚴(yán)厲的警告。隨后，聯(lián)邦醫(yī)療保健計(jì)劃大幅削減和限制對(duì)于該藥用于治療癌癥化療引起貧血的補(bǔ)償。Aranesp本來(lái)是安進(jìn)公司最暢銷的產(chǎn)品，但受上述因素影響，該藥的銷售額從2006年的41億美元下降到了去年的36億美元。

這個(gè)最新的Meta分析與另一個(gè)去年公布的對(duì)藥物涂層支架所作的類似分析比較接近，都是用已知的老數(shù)據(jù)來(lái)證明以前的老話題（藥物支架的Meta分析實(shí)際上幫了強(qiáng)生公司的忙，但卻傷害了波士頓科學(xué)公司）。之前克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的StevenNissen博士所作的Meta分析發(fā)現(xiàn)的是新的臨床用藥隱患，即病人長(zhǎng)期服用葛蘭素史克公司的文迪雅后會(huì)增加發(fā)生心臟病的危險(xiǎn)。而關(guān)于貧血藥物副作用及藥物涂層支架的Meta分析基本上是利用舊資料來(lái)“炒冷飯”。

應(yīng)該說(shuō)類似的新聞報(bào)道并非首次見諸報(bào)端，至今這兩家公司尚未擺脫此事帶來(lái)的困擾。FDA的一個(gè)咨詢委員會(huì)計(jì)劃于3月13日開會(huì)討論可能出臺(tái)的各種建議，以及是否進(jìn)一步限制安進(jìn)的Aranesp和強(qiáng)生的Procrit臨床應(yīng)用于癌癥患者。鑒于種種負(fù)面影響，F(xiàn)DA的顧問(wèn)小組可能會(huì)建議禁止這兩種藥物用于癌癥病人，但由于仍有足夠證據(jù)顯示該藥有助于減少患者輸血的幾率，所以要全面封殺該藥用于癌癥患者可能性很小。最大的可能就是顧問(wèn)小組將會(huì)建議醫(yī)生待病人貧血變得更為嚴(yán)重時(shí)，才給予患者使用該藥治療。這將嚴(yán)重影響兩種藥物的市場(chǎng)銷售，因?yàn)樵S多貧血病人根本不會(huì)達(dá)到適合使用該藥的“新門檻”。在FDA的顧問(wèn)委員會(huì)召開會(huì)議之前，投資者不會(huì)知道臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布會(huì)對(duì)該藥造成多大損害，如果僅僅是根據(jù)以往那些舊數(shù)據(jù)所作的Meta分析根本不會(huì)改變會(huì)議的結(jié)局。

方案不外三種

分析師們預(yù)計(jì)有3種方案可能會(huì)在近期的會(huì)議上進(jìn)行討論。方案是禁止該藥用于特定類型的癌癥，如乳癌及頭部和頸部的癌癥；另外一種方案是要求推遲使用該藥用于某些適應(yīng)癥的時(shí)間，直到病人的貧血變得更為嚴(yán)重時(shí)，才允許醫(yī)生開處方給病人使用，這一方案與聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃的補(bǔ)償政策更為接近；第三種方案是FDA不再允許該藥用于治療化療引起的貧血，但仍然可用于治療因腎臟疾病引起的貧血。

多數(shù)分析師認(rèn)為第三種方案的可能性很小。投資公司雷曼兄弟的分析師JimBirchenough在周一發(fā)布的一項(xiàng)研究報(bào)告中預(yù)測(cè)，如果取消關(guān)于化療引起的貧血這一適應(yīng)癥，會(huì)使安進(jìn)公司的銷售額減少大約10億美元。即使僅僅是通過(guò)改變標(biāo)簽來(lái)滿足聯(lián)邦醫(yī)療保健計(jì)劃的報(bào)銷政策，其銷售收入也會(huì)減少3億美元。

應(yīng)該說(shuō)，這一新的對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的分析將會(huì)在3月13日的討論會(huì)中起到一定的影響作用，這項(xiàng)分析結(jié)合了來(lái)自51個(gè)臨床試驗(yàn)、涉及13611例病人的數(shù)據(jù)。研究還發(fā)現(xiàn)該藥另一已知的副作用，即用藥患者在靜脈中出現(xiàn)血塊的幾率要增加57％。腫瘤學(xué)家、血液病醫(yī)生Bennett博士說(shuō)，他不認(rèn)為這更高的死亡危險(xiǎn)來(lái)自于那些血液凝塊。相反，他認(rèn)為有證據(jù)表明這一與天然激素-促紅細(xì)胞生成素類似的人工合成藥物會(huì)直接刺激腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。安進(jìn)的科學(xué)家們對(duì)這種看法和解釋持有異議。

由強(qiáng)生公司經(jīng)過(guò)安進(jìn)公司產(chǎn)品許可銷售的Procrit于1993年被FDA批準(zhǔn)用于治療癌癥病人，新一代產(chǎn)品Aranesp由于能夠減少輸血的需求，于2002年被批準(zhǔn)上市。但當(dāng)時(shí)的臨床研究因?yàn)橐?guī)模及時(shí)間的限制尚不能用來(lái)評(píng)估藥物是否會(huì)影響病人的壽命。因此，研究者們正努力將許多規(guī)模較小的臨床試驗(yàn)匯集在一起進(jìn)行分析，以確定該藥是否存在安全問(wèn)題。

一個(gè)國(guó)際研究小組在一項(xiàng)命名為Cochrane的協(xié)作研究中，對(duì)多項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目所做的Meta分析，顯示病人獲得該藥物治療后往往會(huì)活得更久。這一結(jié)果早在2004年就已發(fā)表。但近年來(lái)，又有一些新的臨床試驗(yàn)，初衷本來(lái)是為了證明在大劑量使用該藥物時(shí)（高于標(biāo)簽指示的劑量）會(huì)提高患者的生存率，結(jié)果卻正好相反，大劑量用藥反而會(huì)使生存率下降。當(dāng)這些研究結(jié)果被收集整合到所有臨床匯總的數(shù)據(jù)庫(kù)后，該藥的安全評(píng)估開始出現(xiàn)明顯的轉(zhuǎn)變。2006年，由Cochrane協(xié)作組織所作的新的Meta分析發(fā)表時(shí)，發(fā)現(xiàn)用藥患者的死亡危險(xiǎn)要增加8%，但這時(shí)的Meta分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義還不明顯。這次剛發(fā)表的分析，是加入更多新的臨床研究數(shù)據(jù)后分析的結(jié)果，已經(jīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不過(guò)這些分析仍然沒有搞清楚一個(gè)問(wèn)題：如果按照藥品標(biāo)簽所顯示的劑量使用該藥時(shí)是否仍然有危險(xiǎn)，這個(gè)問(wèn)題去年就曾經(jīng)困擾過(guò)FDA的咨詢委員會(huì)，估計(jì)這個(gè)月再次開會(huì)時(shí)還會(huì)提出同樣的問(wèn)題。

點(diǎn)評(píng)

EPO用于癌癥病人因化療引起的貧血癥已經(jīng)有15年之久。當(dāng)初FDA批準(zhǔn)允許其添加此適應(yīng)癥，主要是基于其治療貧血的良好效果以及可以減少癌癥患者輸血的風(fēng)險(xiǎn)這一賣點(diǎn)。但是當(dāng)時(shí)沒有人問(wèn)過(guò)這樣的問(wèn)題：這樣的治療，是否會(huì)延長(zhǎng)病人的生命？如果說(shuō)Meta分析的結(jié)果確實(shí)是增加病人死亡的風(fēng)險(xiǎn)，那么就應(yīng)該禁止其用于癌癥病人化療引起的貧血癥！因?yàn)樵谶x擇需要輸血與可能死亡之間，誰(shuí)都不會(huì)糊涂。

那么，為什么以前評(píng)審時(shí)，F(xiàn)DA和顧問(wèn)委員會(huì)成員不關(guān)注此類關(guān)鍵問(wèn)題呢？顯然這是一大疏忽。FDA在評(píng)審抗癌藥時(shí)，主要關(guān)注藥品能否延長(zhǎng)病人生命，但在審核癌癥輔助治療時(shí)，卻忽略了在提高和改善病人生活質(zhì)量的同時(shí)，是否也在延長(zhǎng)或縮短病人的生命？FDA的審查指南需要改進(jìn)，藥廠增加癌癥輔助用藥適應(yīng)癥時(shí)也需要考慮這一關(guān)鍵問(wèn)題。即使當(dāng)時(shí)沒有足夠大的樣本或足夠長(zhǎng)的觀察周期，這些數(shù)據(jù)還是很關(guān)鍵的。對(duì)于這樣的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，政府應(yīng)當(dāng)強(qiáng)制要求，藥廠也應(yīng)該主動(dòng)提供或盡快獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

治病救人，畢竟保命還是第一位的。(責(zé)任編輯：江大紅)