小柴胡湯有何罪?

小柴胡湯有何罪?

馮世綸 中日友好醫(yī)院

某大城市為加強中藥不良反應監(jiān)管力度，把小柴胡湯與關木通、關防己同列！為什么如此對待小柴胡湯，小柴胡湯何罪之有？有關小柴胡湯不良反應的翔實資料，國內并未多見（1980年～2000年僅4例），而是主要來自日本的報道。因此有必要回顧近三十多年來日本對小柴胡湯的研究和應用的概況。

“小柴胡湯”曾風靡日本

20世紀70年代初期，日本的津村順天堂制成了小柴胡湯顆粒制劑（ エキス顆粒劑）。1972年～1976年，近畿大學東洋醫(yī)學研究所主任有地滋教授通過４年研究，在和漢藥研討會上發(fā)表了“津村小柴胡湯顆粒對慢性肝炎有治療效果”的報告，在日本引起不同凡響。此后又有21家漢方廠家加入生產(chǎn)開發(fā)小柴胡湯行列，對小柴胡湯進行多方面的研究，呈現(xiàn)了空前的小柴胡湯熱。

理論研究：證實了對肝損害的預防作用

小柴胡湯最先應用于治療慢性肝炎，因此實驗室注意了保護肝細胞的研究：小柴胡湯對四氯化碳和半乳糖胺造成的急性肝損傷具有保護作用，不僅抑制肝細胞的壞死，而且能直接抑制肝纖維化。對肝再生的實驗研究表明，肝組織的有絲分裂指數(shù)為對照組的２倍。小柴胡湯通過加速細胞周期，作用于細胞G1（細胞準備復制DNA的時期）后期而促進了肝臟再生。以丙肝患者外周單核細胞分析白細胞介素1（IL－1）、白細胞介素3（IL－３）、白細胞介素4（IL－4）、白細胞介素5（IL－5）、白細胞介素10（IL－10）及r－干擾素（r－IFN）等細胞因子的產(chǎn)生以及小柴胡湯對其影響，結果發(fā)現(xiàn)丙肝患者細胞因子產(chǎn)生過量，可引起變態(tài)反應及體液免疫異常，小柴胡湯可糾正其異常。又應用簡化mRNA差異顯示法分離和鑒定，從分子水平提示該方對肝損害具有預防作用機制。

免疫調節(jié)研究：證實對乙肝治療有效

小柴胡湯可增強產(chǎn)生IL－１和IL－２；雖抑制IL－３的產(chǎn)生，但可增強IL－３的感受性，并呈濃度依賴性；還增強通過Ｂ細胞增殖與抗體產(chǎn)生系統(tǒng)有關的IL－４以及最終誘導Ｂ細胞抗體IL－６的產(chǎn)生，具有增強抗體產(chǎn)生的作用；既可誘導抑制性Ｔ細胞活性，又可激活輔助性Ｔ細胞活性。由于小柴胡湯能促進生成IL－１、IL－２，所以有誘導ｒ－IFN的作用。ｒ－IFN不僅有抗病毒作用，而且增強天然殺傷細胞（NK）和殺傷性Ｔ細胞的活性，因而使用IFN及其誘導劑可以破壞感染的肝細胞，排除乙肝病毒。小柴胡湯誘導ｒ－IFN的作用，是對乙肝治療有效的機制之一。

臨床應用：擴大了治療范圍

小柴胡湯原是《傷寒論》治療半表半里少陽證的方劑，當津村順天堂等廠家制成顆粒劑后又擴大了臨床應用范圍，如應用于治療感冒、發(fā)熱等病，70年代以來有地滋等不斷發(fā)表的有關研究顯示，小柴胡湯被廣泛應用于慢性乙肝、丙肝、肝硬化、肝癌等治療。如有連續(xù)報道：小柴胡湯可明顯改善HBeAg陽性慢性肝炎患者的GPT及GOT，其后隨投藥時間的繼續(xù)而持續(xù)降低。小柴胡湯可以有效地治療丙肝，抑制或延緩肝硬化、肝癌的發(fā)生。小柴胡湯可引起巨噬細胞等免疫細胞的連鎖反應，表明小柴胡湯對患癌機體和癌細胞有生物反應調節(jié)物（BRM）作用。認為小柴胡湯還可通過免疫機制調節(jié)可用于腫瘤的預防及治療。另外，小柴胡湯治療支氣管哮喘、過敏性皮膚病、習慣性流產(chǎn)、中樞性味覺障礙、癲癇、IgA腎病、黑色素瘤、艾滋病等。

日本對小柴胡湯研究之深、應用之廣，引起了中國乃至世界很多國家的關注。

小柴胡湯副作用引風波

有關資料顯示，小柴胡湯在日本是使用最多的藥物，估計每年服用小柴胡湯者有100萬人，消費金額約90億～130億日元。但在廣泛地應用于治療慢性肝炎過程中，卻連續(xù)出現(xiàn)了小柴胡湯引起間質性肺炎甚至死亡的報道。最初報道的１例，是1989年報道小柴胡湯引起間質性肺炎。患者為一名70歲的女性，主訴發(fā)熱、干咳、呼吸困難，胸部Ｘ線檢查兩肺呈彌漫性粒狀網(wǎng)狀陰影，小柴胡湯引起的淋巴細胞刺激試驗（DLST）陽性，初步診斷為小柴胡湯引起的間質性肺炎。立即停服小柴胡湯，并給予類固醇劑治療，約2個月后肺炎痊愈。其后再用小柴胡湯進行誘發(fā)試驗，結果同樣呈陽性反應。因此，認為是小柴胡湯引起的間質性肺炎。1991年2月，日本厚生省決定對漢方藥提取劑進行再評價，即把漢方藥提取劑適應證變換為西藥適應癥表現(xiàn)形式進行。1994年3月，小柴胡湯被最先通過。醫(yī)生們（包括不大了解漢方的西醫(yī)）更喜歡應用小柴胡湯治療慢性肝炎，尤其是丙型肝炎。然而，此后不斷報出因服小柴胡湯出現(xiàn)間質性肺炎的新聞。1996年3月，日本厚生省在“緊急安全情報”中發(fā)出了“關于小柴胡湯嚴重的副作用——間質性肺炎的警告”?！冻招侣劇愤€在頭版頭條刊登“1994年以來，得間質性肺炎88人，其中有10人死亡”消息。此后，NHK以及其他報紙、周刊也陸續(xù)播放或刊登了一些醫(yī)學專家對小柴胡湯以及漢方藥副作用的看法。人們對小柴胡湯更加關注。至1999年底，因服小柴胡湯造成間質性肺炎已升為188例，死亡22例。日本厚生省2000年1月14日發(fā)出“醫(yī)藥品醫(yī)療用具等安全性情報”通令：全面禁止肝炎、肝硬化、肝癌患者使用小柴胡湯。

“安全性情報”對小柴胡湯評價偏頗

1989年12月《日本胸部疾患學會雜志》首次報道了小柴胡湯引起藥物性肺炎１例，之后其他報刊也陸續(xù)刊登了小柴胡湯引起肝功損傷之類的報道，對間質性肺炎尤為重視?！度毡緰|洋醫(yī)學雜志》從1996年第47卷第1期起開辟了漢方藥副作用情報專攔。對小柴胡湯引起間質性肺炎，1998年第49次日本東洋醫(yī)學會學術會上針對這一問題進行了專題討論。從西醫(yī)的病理看，小柴胡湯引起的淋巴刺激試驗（DLST）陽性，所以考慮可能與變態(tài)反應有關。實驗研究亦發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的肺成纖維細胞中加入小柴胡湯，會使IL－6、IL－8生成增加，這與干擾素的作用相似。所以小柴胡湯與干擾素合用，更易引起間質性肺炎。發(fā)生間質性肺炎者多為50歲～70歲的老人，而且長期患有慢性肝炎，所以考慮小柴胡湯引起間質性肺炎可能與免疫力低下有關。通過小柴胡湯對肺成纖維細胞產(chǎn)生細胞因子的影響觀察到：間質性肺炎患者的支氣管肺泡的活性化中性粒細胞比正常人增加10～100倍，服用小柴胡湯進一步促進IL－8的產(chǎn)生，分解細胞外基質而使肺纖維化進展，但是人體具有防御功能，IL－6產(chǎn)生亢進有抑制炎癥的作用，而且小柴胡湯也有抑制肺纖維化細胞增殖的作用，不能證實小柴胡湯引起間質性肺炎。有人報道小柴胡湯還能治療間質性肺炎。有的研究認為，小柴胡湯引起的肺炎屬藥物性、變態(tài)反應性肺炎，是完全能夠治愈的，但是為什么出現(xiàn)死亡呢？這確是一個值得研究的問題。通過對死亡病例的研究表明，患有特發(fā)性間質性肺炎者服用小柴胡湯，部分患者出現(xiàn)急性炎癥，即一種變應性肺炎，此時若停用小柴胡湯，則這種藥物性肺炎很容易治愈，如給激素就能使病情完全得到控制。之所以出現(xiàn)使病情惡化甚至死亡的肺纖維化，是由于在已病狀態(tài)下長期服用小柴胡湯，使IL－6、IL－8乃至整個細胞因子網(wǎng)絡的功能失調，其反應超過變態(tài)反應，從而引起能夠導致肺纖維化的細胞因子的重新表達，使急性炎癥惡化，肺組織迅速纖維化而致死亡。小柴胡湯引起間質性肺炎歸為變態(tài)反應的主要依據(jù)是DLST陽性，其作用機制尚不明確，但過度服用、不正確服用是重要原因之一。因此，在日本有４種看法：①從漢方藥引起變態(tài)反應報告分析，認為黃芩與變態(tài)反應有關，這是比較一致的看法。②可能與漢方藥本身所具有的免疫增強作用有關。③可能與漢方藥的香氣成分有關。④漢方藥提取劑在肺內沉著被巨噬細胞吞食其作為異物可能引起沉積或纖維化。

從藥理學流行病學進行探討，血清藥理研究認為小柴胡湯抑制成纖維細胞增殖，從而抑制臟器纖維化；抑制肝細胞損害，特別具有細胞膜穩(wěn)定作用等。未能證實小柴胡湯引起間質性肺炎。日本1996年3月統(tǒng)計表明，引起間質性肺炎的發(fā)病率為十萬分之一，死亡率為百萬分之一。這一統(tǒng)計數(shù)字表明，小柴胡湯安全性是目前西藥所達不到的高度。因而對小柴胡湯引起間質性肺炎有３種觀點：①是小柴胡湯毒性副作用或誤治結果。②是一種變態(tài)反應。③小柴胡湯與間質性肺炎無因果關系。一部分醫(yī)生認為小柴胡湯是一種藥物，既然是藥物就會有副作用。干擾素無論是副作用嚴重程度，還是出現(xiàn)率，都高于小柴胡湯。但小柴胡湯副作用死亡事件驚心動魄，人們懼怕小柴胡湯，再也不敢服用。不少人認為，風波的產(chǎn)生與目前日本醫(yī)療體系在行政管理上以西醫(yī)為基礎不無關系。人們對日本厚生省的管理不滿，對厚生省2000年1月14日發(fā)出對“肝癌、肝硬化患者全面禁止使用小柴胡湯”禁令不滿，認為厚生省忽視中醫(yī)理論、只重視西醫(yī)觀察指導，使能治愈的患者沒有治愈反致死亡?！鞍踩郧閳蟆敝粡娬{了對小柴胡湯不利的消息。

藥方無錯

辨證有誤

日本漢方界普遍認為：震驚世界的小柴胡湯風波是一個嚴重事件，其元兇是有地滋論文：有地滋的論文提出只根據(jù)西醫(yī)的診斷（慢性肝炎肝硬化）就用小柴胡湯，使新藥開發(fā)走向一條新路。其業(yè)績得到西醫(yī)醫(yī)師的高度評價，也引起中國、韓國及使用中藥的世界各國的關注。漢方界認為，只根據(jù)西醫(yī)診斷，就用一個處方治療，這不符合中醫(yī)辨證理論，又把小柴胡湯當成是慢性肝炎、肝硬化的特效藥更是錯誤，是言過其實。特別值得注意的是，有地滋在宣講其論文時，強調“漢方藥非常安全，長期服用也沒問題”、“漢方的證容易消失，這是重要有效信號，但即使肝功能沒有恢復，證也可以消失，只是證消失就認為成功了，這樣會耽誤病情”，故主張慢性肝炎患者，沒有了小柴胡湯方證也要長期服用小柴胡湯。更值得注意的是，在近畿大學演講時，有地滋指責徒弟學習《傷寒論》是落后于時代、是徒勞的，而強調惟有他對小柴胡湯進行西洋醫(yī)學的研究才是正確的學術研究方向。有地滋這種只重西醫(yī)輕視中醫(yī)的思想，受到眾多漢方界強烈的批判。

日本春光苑漢方研修會主持者栗島行春揭露“因小柴胡湯副作用死亡事件”的真相認為：“讓慢性肝炎、肝硬化等患者長期服用小柴胡湯，發(fā)生間質性肺炎而死亡，是由一個追求名利的醫(yī)師發(fā)表論文開始的……進一步探討其真相，發(fā)現(xiàn)有的患者并用了攻下劑（桃核承氣湯顆粒、桂枝茯苓丸顆粒），使體液（津液）損傷，致生間質性肺炎，這是誤治，不是副作用”。明確指出：“小柴胡湯副作用死亡事件，是不學習中醫(yī)理論，只用西醫(yī)的病名來決定處方的結果，是研究失敗的根本，而把責任委過于小柴胡湯有副作用，是錯上加錯”。

對這一事件，國內中醫(yī)界一致認為：不是方藥有過錯，而是用藥的人錯誤地使用中藥。1991年在香港召開的中日學術會上，爭論的焦點是中藥的副作用，中國學者一致認為，用中醫(yī)治病是以偏糾偏，以毒攻毒，強調辨證論治，有是證用是方。即便在辨證不正確時，是藥不對證，為辨證失誤，應重新辨證，改換用藥。就是說小柴胡湯有其適應證，辨證準確，方藥對證則能治愈疾病，辨證不準確，則不能治病，且對人體起傷害作用，如同西地蘭主要用于心衰，如用于無心衰者便可造成死亡，這怎么稱作副作用、不良反應呢？怎能與關木通、關防己一樣被列為“問題藥”呢？這一事件應引起我們冷靜深思。

對小柴胡湯“蒙冤”的思考

思考一：濫用小柴胡湯是造成悲劇的主因

重視兩種科學觀的不同：對中藥的研究與應用，不但要重視西醫(yī)的理論而且要重視中醫(yī)理論：中醫(yī)和西醫(yī)是兩種不同的科學體系，西醫(yī)理論接近于現(xiàn)代科技，備受人們重視，是理所應該的。而中醫(yī)理論成熟于古代，往往難于理解，甚至被否定其科學價值。研究開發(fā)中藥往往重視現(xiàn)代醫(yī)學的理論，而忽視中醫(yī)的理論，應該引起人們警惕。有地滋用小柴胡湯治療慢性肝炎、肝硬化的研究，其科研設計、方法、完全符合西醫(yī)的科研要求，其科學性似無可懷疑。但中醫(yī)的辨證論治體系是通過患病人體的癥狀反應，經(jīng)過長期臨床實踐總結出的具有普遍規(guī)律性的科學理論，是經(jīng)過了幾千年臨床考驗的。如果不根據(jù)癥狀反應用小柴胡湯，又長期服用一個方藥，就脫離了中醫(yī)辨證論治理論。特別是小柴胡湯出自于《傷寒論》，《傷寒論》則是中醫(yī)經(jīng)方的辨證論治體系，更講求辨方證。書中提出了“病皆與方相應者，乃服之”（《傷寒論》第317條），即指出：臨床用方必須辨清其適應方證，即“有是證，用是方”。有地滋強調：“慢性肝炎肝硬化患者有關小柴胡湯的‘證’消失了，還要繼續(xù)長期服用小柴胡湯”、“漢方非常安全，長期服用也沒有問題”，誤導人們?yōu)E用小柴胡湯，不遵守“有是證，用是方”方證對應原則，是造成悲劇的主要原因。

實際有關小柴胡湯的使用注意事項，早在《傷寒論》已有說明，如第97條：“血弱、氣盡、腠理開，邪氣因入……往來寒熱，休作有時，嘿嘿不欲飲食……小柴胡湯主之。服柴胡湯已，渴者屬陽明，以法治之?！奔捶〔窈鷾粍┖?，證變了，所用的方藥也要變化。以法治之，即渴者屬陽明病，治用清陽明熱的白虎、承氣等。應根據(jù)證用方，即絕不能再用小柴胡湯了。中醫(yī)治病，不論是急性病還是慢性病，皆是服一次藥即看變化，根據(jù)癥狀變化而變換方藥，不允許長期服一個處方，一方到底。由臨床經(jīng)驗也可知，不論是急性病還是慢性病、不論是感冒、肺炎、肝炎、膽囊炎、胃炎……患者都可能出現(xiàn)小柴胡湯方證，用小柴胡湯治療肯定有效。但不根據(jù)患者臨床癥狀，一見感冒、肺炎、肝炎、膽囊炎、胃炎……不見小柴胡湯方證就用小柴胡湯治療那必然無效，而且還必會傷害人體。

思考二：中藥必須在中醫(yī)理論指導下應用

必須重視中西醫(yī)的用語不同：副作用一詞來自于西醫(yī)科學體系，其詞義《辭?！分^：“①泛指在主要作用之外的作用，多指不良反應。②藥物不良反應的主要類型之一，指藥物在防治某些疾病時發(fā)生的不需要的藥理作用，而這些作用別的場合可能有用，如阿托品抑制唾液分泌的作用，在流涎癥為治療作用，但對消化性潰瘍便成為口干的副作用。副作用－詞有時也用來泛指任何類型的藥物不良反應。③化學上副反應的別名。”以上也提到，一些人認為，凡是藥物都有副作用，是西醫(yī)理論的觀點，副作用一詞適用于西醫(yī)。而中醫(yī)是根據(jù)癥狀反應用藥，又認為凡是藥皆有毒。《淮南子》謂：“神農(nóng)嘗百草……一日而遇七十毒”?！吨芏Y》謂：“聚毒藥以共醫(yī)事”，這里的毒藥為中藥的總稱，毒性即為藥物。明代張景岳認為：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之偏也”。中醫(yī)的理論是來自長期用藥的經(jīng)驗總結，《漢書·藝文志》曰：“經(jīng)方者，本草石之寒溫，量疾病之淺深，假藥味之滋，因氣感之宜，辨五苦六辛，致水火之齊，以通閉解結，反之于平。及失其宜者，以熱益熱，以寒增寒，精氣內傷，不見于外，是所獨失也。”中醫(yī)治病的實質，是以藥物之偏，糾正疾病之偏，以毒攻毒，不能失其宜。日本的“小柴胡湯副作用死亡事件”實質，是違反了中醫(yī)辨證論治的原則，違反了經(jīng)方“有是證，用是方”必辨方證的原則，用藥“失其宜”，造成患者“精氣內傷，不見于外，是所獨失也。”而沒有副作用概念。有地滋用小柴胡湯治療慢性肝炎、肝硬化時，當患者沒有了小柴胡湯對應證后仍給長期服用，這當然是服毒藥，不能治病而是添病，豈能稱是副作用？這里西醫(yī)、中醫(yī)的藥理概念存在明顯不同。因此，副作用一詞是西醫(yī)藥理論的用語，不適用于中醫(yī)藥理論用語。中醫(yī)把誤治服藥稱之為“獨失”。此用語已引起國內一些科技研究者、專家的關注，趨向于把不正確服用中藥造成的后果，稱之為藥害。

思考三：從“小柴胡湯事件”中引取教訓

要分清問題性質的不同：關木通、關防己引起腎損害，報道后引起人們注意，經(jīng)進一步查為300年前誤用品種，稱其為問題藥，“定罪”事實清楚。而小柴胡湯為中藥復方，中醫(yī)據(jù)證用方幾千年，不存在什么副作用問題，即便按西醫(yī)實驗室研究，小柴胡湯的副作用比干擾素明顯小，沒有確鑿的證據(jù)說其造成了間質性肺炎，在日本并沒有給其“定罪”。但目前，不論是西醫(yī)、中醫(yī)皆未把小柴胡湯與關木通、關防己同視為問題方藥，主要是由于在日本產(chǎn)生的“小柴胡湯副作用事件風波”中日本的媒體和厚生省誤導起了主要作用。試想，如果按照有地滋們的研究方法應用小柴胡湯和經(jīng)方，又按照日本的厚生省、媒體那樣對待小柴胡湯和經(jīng)方，那么《傷寒雜病論》的方劑無一不會出現(xiàn)副作用和不良反應甚至死人；由于這些經(jīng)方都與關木通、關防己同列，所以中醫(yī)將無方無藥可用。因此，我國的科研和管理部門及媒體都必須重視中醫(yī)理論，從“小柴胡湯”事件中引取教訓，分清問題的性質，慎把小柴胡湯與關木通、關防己同列，不要重蹈日本媒體厚生省誤導的覆轍。