對(duì)現(xiàn)代中藥研究開發(fā)的幾點(diǎn)看法

我國自從藥品管理法頒布以來，審批的中藥新藥已不少，有許多確有療效的新藥已廣泛地應(yīng)用于臨床，為人民的健康事業(yè)做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。隨著中國對(duì)外開放的不斷深入，藥品高附加值的利潤，致使我國百業(yè)從藥，魚目混珠。在國際“草藥熱”的大趨勢下，世界各國，特別是美國FDA(食品和藥品管理局)對(duì)草藥將進(jìn)行立法，把草藥作為治療藥物納入醫(yī)療保險(xiǎn)而不再是僅作為營養(yǎng)補(bǔ)劑和替代藥物，無疑給“草藥熱”添了把火。為此，我國在“九五”科技攻關(guān)計(jì)劃、攀登計(jì)劃、“973”計(jì)劃中都對(duì)中藥的研究開發(fā)的方方面面進(jìn)行了大力支持。特別是“九五”計(jì)劃的重點(diǎn)項(xiàng)目——高效優(yōu)質(zhì)的復(fù)方藥物的研究開發(fā)，選中了6復(fù)方進(jìn)行中藥國際化的示范性研究，以期通過它們的研究開發(fā)，找到一個(gè)現(xiàn)代中藥研究開發(fā)的模式或樣板，推進(jìn)我國的中藥研究開發(fā)與世界接軌。

結(jié)合自己在中藥復(fù)方研制工作中的一點(diǎn)體會(huì)，參照美國FDA的植物藥草案(未公布)、WHO、法國、德國等對(duì)植物藥的要求，及我國的新藥審批要求，談?wù)勛约旱囊恍┎怀墒炜捶▋H供參考。

1　我國審批要求與其它國家相比有不足之處

1.1　藥材原料的來源

我國的中藥材市場十分混亂，偽劣藥材充斥市場。許多藥廠為了降低生產(chǎn)成本，一味地購買價(jià)格低廉的藥材進(jìn)行生產(chǎn)投料。眾所周知，中藥材的質(zhì)量取決于生長條件(如陽光、灌溉、施肥、土質(zhì)、地理環(huán)境，等等)，采收季節(jié)，加工方法等因素，因此，中藥才有道地性的問題。雖然在我國許多品種已變野生為家種，但是藥農(nóng)的經(jīng)驗(yàn)、種子的優(yōu)劣等也將嚴(yán)重影響所產(chǎn)中藥材的質(zhì)量。

在國外，考慮到草藥質(zhì)量環(huán)境受因素影響極大，而采用大規(guī)模的種植基地。這樣選擇優(yōu)良品種后的規(guī)模種植，定時(shí)采集，固定干燥加工方法等，既有利于工業(yè)化生產(chǎn)，又基本保證了藥源質(zhì)量的基本恒定。因此建議我國在新藥審批中應(yīng)規(guī)定：藥源產(chǎn)地、產(chǎn)地的資源情況、供藥人、供銷合同、藥材驗(yàn)收質(zhì)量分析報(bào)告、產(chǎn)地種植資料(包括土質(zhì)分析，殺蟲劑應(yīng)用，施肥等)、種植地的錄象或照片等、采集部位及其要求、產(chǎn)

地加工資料(干燥方法、浸潤條件、切制方法、飲片干燥方法)、貯藏條件、運(yùn)輸要求等。以便使質(zhì)量不穩(wěn)定、不可控的原料為質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定，相對(duì)可控的原料，保證下一步的GMP(優(yōu)質(zhì)的生產(chǎn)規(guī)范)生產(chǎn)的原料質(zhì)量。

1.2?、蟆躅愃幍幕瘜W(xué)成分和有效成分可知率

我國新藥審批對(duì)Ⅱ類中藥新藥的化學(xué)成分或有效成分的要求較高(Ⅰ類新藥幾乎與化學(xué)藥無差別，在此不談)，特別是對(duì)中藥注射液的要求高。但對(duì)Ⅲ～Ⅴ類新藥的要求太低，這使得一些中藥新藥幾乎是低水平重復(fù)，這樣的例子很多。

在中藥新藥的標(biāo)準(zhǔn)制定中，應(yīng)嚴(yán)格按照新藥的“八字”方針進(jìn)行，即：“安全、有效、可控、穩(wěn)定”。有人說：中藥的化學(xué)成分復(fù)雜，復(fù)方的化學(xué)成分更復(fù)雜，沒法控制……植物藥復(fù)方不是沒有可控的先例，在德國，是用各種單味藥提取物進(jìn)行配制的方法解決的；在日本，是合煎過程的GMP控制的，在FDA的植物草案中同時(shí)認(rèn)可這兩種方法的制作過程(只是藥材嚴(yán)格控制加上全過程的GMP質(zhì)量控制)。

那么如何建立中藥復(fù)方這個(gè)復(fù)雜的混合物的質(zhì)量控制呢?在德國采用有效成分的定量控制，如銀杏提取物EGB761要求銀杏總黃酮類≥24%，總銀杏內(nèi)酯類≥6%，再加上其它毒性成分、灰份、水分、重金屬、殺蟲劑殘留、微生物等的限量進(jìn)行控制，和指標(biāo)性成分加指紋圖譜的質(zhì)量控制方法，如貫葉連翹(St.John’s Wort)，采用指示性成分金絲桃素類(Hypericins)≥0.3%，加上薄層色譜和高效液相色譜的指紋圖譜進(jìn)行控制。在美國、法國的要求也基本相似。因此建議：①把中藥復(fù)方看作一個(gè)“藥材”進(jìn)行制備工藝的研究和設(shè)計(jì)。質(zhì)量控制可采用“種植基地+固定采集時(shí)間、部位、加工方法+藥材指紋圖譜+主要化學(xué)成分含量測定”的方法控制各藥材原料；制劑采用“多指標(biāo)的定量測定+指紋圖譜”的方法控制質(zhì)量。②可以把復(fù)方看作各單味藥有效部位(提取物)相加(新修訂的新藥規(guī)定中是允許的，但筆者認(rèn)為其前提條件應(yīng)是：合煎與各單味藥單煎混合的藥效相等+沒有大量的新化學(xué)成分產(chǎn)生)，這樣相當(dāng)于若干個(gè)二類藥的組合，能夠滿足可控穩(wěn)定的要求。這樣中藥復(fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)的研究也能夠相對(duì)順利地開展了，中藥的控釋制劑才有控釋的根據(jù)。

這樣，客觀上要求必須使中藥復(fù)方制劑的有效成分或化學(xué)成分達(dá)到基本明確或相對(duì)明確，或達(dá)到一定的可知率和可測率。

1.3　藥效評(píng)價(jià)體系的國際認(rèn)可

中藥成藥可以說是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下或中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)的提示下，有目的的開發(fā)出的“異己”產(chǎn)物。一旦成為成藥，就意味著在某種程度上可能違背中醫(yī)傳統(tǒng)的辨證施治理論。

那么，如何來對(duì)待這個(gè)矛盾呢?筆者認(rèn)為：在中藥新藥開發(fā)的立題時(shí)，開始應(yīng)注重過去的臨床經(jīng)驗(yàn)提示，從中研究和分析病癥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的相關(guān)性，從中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)兩個(gè)方面來分析疾病的病因和病機(jī)，在考慮市場的需求因素后，確定該研究課題的開發(fā)方向，根據(jù)選題的臨床適應(yīng)癥的定位，考慮病因和病機(jī)，參照新藥審批的標(biāo)準(zhǔn)和國際公認(rèn)的藥理模型進(jìn)行設(shè)計(jì)選題的具體研究。此時(shí)，中醫(yī)理論降為次要考慮地位，要靠藥效學(xué)的數(shù)據(jù)來說明該新藥的有效性。有時(shí)，一個(gè)臨床上很有效的處方，但其各種指標(biāo)的藥效強(qiáng)度并不理想，有人會(huì)說這是綜合作用，等等，那么，綜合作用如何評(píng)價(jià)呢?筆者認(rèn)為：該問題的解決將為中藥的藥效評(píng)價(jià)和臨床效果評(píng)價(jià)在國際上受到的不公正待遇得到一個(gè)答案。因?yàn)槲鞣皆u(píng)價(jià)中藥的有效性時(shí)，完全按照西藥的方式和方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，這顯然不合理，但是，要想說服對(duì)方放棄這個(gè)不公正的待遇，我們必須拿出根據(jù)讓對(duì)方讓步，否則，中藥想進(jìn)入美國是不可能的。關(guān)于這個(gè)問題的解決方法，筆者在“水閘門理論”假說中，提出了2個(gè)數(shù)學(xué)計(jì)算公式［1］……

這樣，用現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來一步一步地揭示中醫(yī)藥理論的博大精深和科學(xué)的內(nèi)涵，揭示疾病的發(fā)病機(jī)理和人體的內(nèi)在聯(lián)系……中醫(yī)藥理論才能得到真正的發(fā)展和螺旋式的提高，進(jìn)而才有可能談?wù)撝嗅t(yī)藥現(xiàn)代化。

1.4　GMP，GLP(優(yōu)良的實(shí)驗(yàn)室規(guī)范)和GCP(優(yōu)良的臨床規(guī)范)問題

這幾個(gè)問題在近年已成為熱點(diǎn)話題，也是我國中藥邁向現(xiàn)代化和國際化的重大舉措。有關(guān)這個(gè)問題，只希望在實(shí)施中真正地按照要求去做，而不是走形式、走過場。只有真正地按照GLP進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)和GCP的臨床評(píng)價(jià)，才能得到真正的安全、有效的新藥，只有藥廠的真正的GMP生產(chǎn)，藥品的質(zhì)量才能可控、穩(wěn)定。中成藥才能真正地被世界所接受和承認(rèn)，才有可能實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化這個(gè)宏偉的目標(biāo)。

2　中藥研究應(yīng)當(dāng)注意的幾個(gè)問題

2.1　中藥古方、驗(yàn)方的篩選

中醫(yī)藥是個(gè)偉大的寶庫，有數(shù)以萬計(jì)的處方，但是里面有其精華也有糟泊，我們應(yīng)當(dāng)對(duì)其大力研究，迅速篩選，盡快以知識(shí)產(chǎn)權(quán)的方式把它們保護(hù)起來。為了加快國家對(duì)中藥新藥的研究、開發(fā)以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題，國家應(yīng)當(dāng)投資和加大投資對(duì)中藥古方、驗(yàn)方、藥對(duì)的藥效學(xué)篩選和研究。國家的中藥篩選中心應(yīng)當(dāng)成為多中心分工負(fù)責(zé)、大網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)一協(xié)調(diào)、誰篩選誰受益的方式進(jìn)行，最近科技部出臺(tái)了《新藥篩選知識(shí)產(chǎn)權(quán)分配草案》，相信會(huì)在新藥的篩選中取得較大成果的。

2.2　中藥復(fù)方有效成分的識(shí)別［2］

中藥復(fù)方是個(gè)復(fù)雜的體系，那么如何來評(píng)價(jià)其有效性呢?如何來判定誰是其中的有效成分或哪些成分(我們稱之為有效分子群)起主導(dǎo)作用呢?這些成分各自所起的作用大小如何?如何在復(fù)雜的體系中來判別出有效成分或有效分子群?這一系列方法學(xué)的基礎(chǔ)研究問題的解決，將有利于加快中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程，有利于深入探討中醫(yī)藥理論的科學(xué)性，有利于以中藥的研究方式來領(lǐng)導(dǎo)世界草藥研究的方向。

2.3　中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)的研究

中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)的研究有賴于中藥復(fù)方制劑化學(xué)成分的可知率和可測率，它的研究將有助于探討中藥理論的科學(xué)內(nèi)涵，例如歸經(jīng)問題，有助于開發(fā)靶向制劑和控釋制劑，降低中藥可能的毒副作用，提高中藥復(fù)方制劑的有效性，反過來，指導(dǎo)中醫(yī)的用藥，指導(dǎo)中藥有效成分單體的復(fù)方用藥。

2.4　從中藥復(fù)方中開發(fā)新的先導(dǎo)化合物

在中藥研究和中藥復(fù)方研究中，我們不能忘記從中藥或復(fù)方中尋找先導(dǎo)化合物的機(jī)會(huì)，如：青蒿素、靛玉紅、聯(lián)苯雙酯等。對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行系列結(jié)構(gòu)修飾或改造，有可能發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)藥品，這一點(diǎn)許多從事合成藥研究的人很清楚。需要強(qiáng)調(diào)的是：從中藥或中藥復(fù)方——這個(gè)臨床已證明有效的“東西”中去尋找“誰”更有效，要比許多發(fā)達(dá)國家那樣無目的的廣篩發(fā)現(xiàn)新藥的機(jī)率和機(jī)會(huì)大得多。

綜上，只要我們抓住中醫(yī)藥這個(gè)寶庫，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的手段，多學(xué)科的有機(jī)配合和協(xié)調(diào)，我國的中藥和化學(xué)藥品的新藥研究開發(fā)必將另辟蹊徑，領(lǐng)導(dǎo)或在部分領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)世界新藥研究的方向。

王智民(中國中醫(yī)研究院中藥研究所，北京　100700)

肖詩鷹(科技部生命科學(xué)技術(shù)發(fā)展中心，北京　100089)

［參考文獻(xiàn)］

［1］王智民，杜力軍,畢開順.中藥新藥學(xué)系列探討——中藥藥效評(píng)價(jià)的“水閘門法”.北京:第四屆中國新醫(yī)藥博士論壇.1999.

［2］王智民.現(xiàn)代中藥的化學(xué)研究方法.中國中藥雜志，2000，25(2)：70.