抗心肌缺血新藥曲美他嗪

缺血性心臟病的傳統(tǒng)治療以對(duì)癥處理為主，硝酸酯類(lèi)、腎上腺素β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑等通過(guò)改善心臟和全身的血流動(dòng)力學(xué)，起到增加心肌供能、減少心肌耗能的目的，是治療心肌缺血的主要藥物。隨著對(duì)心肌缺血代謝過(guò)程的進(jìn)一步研究和認(rèn)識(shí)，提出了通過(guò)干預(yù)心肌能量產(chǎn)生的代謝環(huán)節(jié)、完善線(xiàn)粒體能量代謝而治療缺血性心臟病的新概念。曲美他嗪(trimetazidine)主要通過(guò)抑制游離脂肪酸代謝，增加葡萄糖代謝，增加心肌能量供應(yīng)，是一種抗心肌缺血的新藥。

作用機(jī)制

越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究表明，心肌缺血主要是一種代謝病。正常心肌的能量(ATP)供給60%～70%來(lái)自游離脂肪酸β氧化，20%～25%為葡萄糖氧化，5%～10%為糖酵解。游離脂肪酸氧化產(chǎn)生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游離脂肪酸氧化可明顯抑制葡萄糖氧化的速率。心肌缺血時(shí)交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺水平升高，繼而導(dǎo)致血中游離脂肪酸水平升高;心肌能源供給中游離脂肪酸氧化增加至80%～90%;葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦聯(lián)失調(diào)，致使心肌細(xì)胞內(nèi)H+、Ca2+及Na+超載，引起細(xì)胞酸中毒和損害，使心肌工作效率降低，同時(shí)耗能增加。因此，優(yōu)化心肌能量代謝，尤其是抑制游離脂肪酸氧化，加強(qiáng)心肌葡萄糖代謝有利于減輕心肌缺血引起的組織損傷，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游離脂肪酸代謝，使游離脂肪酸代謝減少，從而使心肌以葡萄糖代謝為主產(chǎn)生能量，在冠狀動(dòng)脈病變而心肌供氧受到限制時(shí)，提高氧的利用度，產(chǎn)生更多的高能磷酸鍵，以緩解心肌缺血癥狀，并維持心肌的存活和心臟的功能。另外，曲美他嗪使游離脂肪酸代謝產(chǎn)生的乙酰輔酶A減少，從而刺激丙酮酸脫氫酶，間接使葡萄糖氧化得到加強(qiáng)。

曲美他嗪還能提供代謝性心肌細(xì)胞保護(hù)作用，主要是通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)H+、Ca2+、Na+的超載，提高乳酸的利用率，減少細(xì)胞的酮體產(chǎn)生，有效抑制缺氧所致的細(xì)胞酸中毒來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在實(shí)驗(yàn)性心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收縮力，縮小梗死面積;抑制細(xì)胞內(nèi)pH值和ATP的降低;減少中性粒細(xì)胞堆積，抑制自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損害，增加心肌細(xì)胞對(duì)低氧應(yīng)激的耐受能力。曲美他嗪還具有維持線(xiàn)粒體的正常功能、使心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生減少、抑制心肌組織中中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等作用，均對(duì)其抗心肌缺血作用有利。

藥代動(dòng)力學(xué)

曲美他嗪為哌嗪類(lèi)衍生物，口服后吸收迅速，經(jīng)胃腸道吸收，生物利用度高，可達(dá)88.7%，蛋白結(jié)合率約為16%。曲美他嗪主要經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄，80%藥物從腎臟排泄(其中62%為原形)，清除半衰期約6小時(shí)，總清除率為37.45升/小時(shí)。曲美他嗪不影響肝酶活性，對(duì)地高辛、茶堿類(lèi)等藥物的藥物動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。

臨床應(yīng)用

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，曲美他嗪可減輕心絞痛癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量，在心絞痛、缺血性心肌病等的治療中發(fā)揮重要作用，具有療效顯著、可與其他藥物合用、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，是治療冠心病安全有效的藥物。對(duì)穩(wěn)定型心絞痛，曲美他嗪可單獨(dú)用于輕度心絞痛患者，減少冠心病患者心絞痛的發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量，改善運(yùn)動(dòng)耐量;對(duì)中、重度心絞痛，曲美他嗪可作為輔助藥物，與其他傳統(tǒng)抗心肌缺血藥物合并使用。多項(xiàng)研究表明，單用β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、硝酸鹽控制心絞痛不佳時(shí)，合用曲美他嗪可明顯提高療效。對(duì)急性心肌梗死，曲美他嗪可能減輕急性前壁心肌梗死患者溶栓后的再灌注損傷，減少梗死面積，影響急性心肌梗死后心室重構(gòu)。對(duì)于糖尿病并發(fā)冠心病，由于糖尿病并發(fā)冠心病患者心絞痛發(fā)作頻繁，心肌梗死和充血性心力衰竭發(fā)生率更高，血管再通術(shù)后不良事件的發(fā)生率和病死率高，因此合用曲美他嗪代謝干預(yù)尤其合適。對(duì)X綜合征的患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加曲美他嗪后，患者心肌缺血的臨床癥狀與心電圖有明顯改善，可作為X綜合征的一種有效治療手段。對(duì)充血性心力衰竭，曲美他嗪不像傳統(tǒng)藥物起強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管效應(yīng)，而是對(duì)衰竭心肌的能量代謝發(fā)揮積極的作用，是傳統(tǒng)充血性心力衰竭治療方法的補(bǔ)充和擴(kuò)展。對(duì)充血性心力衰竭伴室性心律失常，曲美他嗪不但能改善患者的左室功能，而且有良好的抗室性心律失常效果，對(duì)接受經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、冠脈搭橋術(shù)及嚴(yán)重缺血性心臟病患者均有心肌保護(hù)作用，特別對(duì)清晨ST段降低有明顯改善作用，可防治清晨心臟意外事件的發(fā)生。由于曲美他嗪獨(dú)特的作用機(jī)制、良好的安全性和極佳的耐受性，它的臨床應(yīng)用已從單純治療穩(wěn)定型心絞痛擴(kuò)展到對(duì)多種心肌缺血狀態(tài)以及缺血心功能障礙的保護(hù)。

曲美他嗪有良好的耐受性和安全性，偶見(jiàn)消化道癥狀(如上腹部燒灼感)、乏力、眩暈、肌肉痙攣、勞累后不適、便秘、食欲增加,但均較輕微,發(fā)生率與安慰劑組無(wú)明顯差異,病人一般能耐受。