聚焦PEG化蛋白藥物

蛋白質(zhì)（含多肽）類藥物主要包括酶、細(xì)胞因子等一些具有特殊功能的蛋白質(zhì)。其療效不僅取決于蛋白特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且還取決于其特定的空間結(jié)構(gòu)，因此可以通過(guò)基因工程或化學(xué)修飾等手段部分或全部解決此類藥物的缺陷。

聚乙二醇（PEG）是最常用的一種修飾劑，其毒性小、無(wú)抗原性、具有良好的兩親性，且生物兼容性已獲FDA認(rèn)可。當(dāng)?shù)鞍最惤?jīng)PEG修飾后，修飾劑的許多優(yōu)良性質(zhì)也會(huì)隨之移植到修飾蛋白中去。PEG修飾的蛋白類（亦稱蛋白的PEG化）包括PEG與蛋白質(zhì)與多肽類藥物的物理結(jié)合物和化學(xué)修飾物，可大大改善蛋白類藥物的一些性質(zhì)。此類藥物PEG化后的改變包括：增加溶解度；免疫原性降低或消除；被水解酶降解的可能性減小；被腎臟清除的速率降低；藥物體內(nèi)分布和動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變；穩(wěn)定性的提高；增加蛋白藥物的治療指數(shù)，擴(kuò)大臨床應(yīng)用等。

蛋白質(zhì)類藥物的PEG化一直是藥學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。經(jīng)過(guò)30多年的研究探索，PEG修飾現(xiàn)已成功應(yīng)用于蛋白藥物，國(guó)外多家公司研制的PEG－天冬酰胺酶、PEG－腺苷脫氨酶和PEG－干擾素α等近十個(gè)藥物已經(jīng)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。

下面介紹幾種PEG化的蛋白藥物及其應(yīng)用。

PEG化干擾素

α－干擾素是治療慢性丙型肝炎(CHC)的核心藥物。盡管采用連續(xù)用藥48周，每周3次，一次3MIUα－2b干擾素的方案，其持續(xù)抗HCV效果仍很差，僅為13％～19％。采用分子量為40ku的樹狀PEG修飾α－2b干擾素。使其在體內(nèi)維持峰濃度的時(shí)間提高了七倍，清除率下降了10％，分布容積下降了25％，由此，治療CHC的給藥方案可改為一周1次。由于PEG化干擾素α獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和安全性，在治療CHC的多項(xiàng)大型臨床研究中顯示出比普通干擾素α更好的療效。目前，PEG干擾素α聯(lián)合利巴韋林已被證明是治療CHC的最佳療法。

PEG化腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α(TNF－α)具有較強(qiáng)的生物活性，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。然而，由于TNF－α體內(nèi)半衰期較短，需要頻繁和高劑量地用藥以獲得理想的抗腫瘤效果。但是，TNF－α還有較嚴(yán)重的副作用，例如，組織發(fā)炎和損傷、抑制胃的排空等。經(jīng)PEG修飾的TNF－α能提高抗蛋白酶解作用，在體內(nèi)8小時(shí)后仍可保持70％左右的活性；PEG5000TNF－α（每只鼠1500IU）與普通TNF－α（每只鼠3000IU）相比具有相同的療效。

PEG化L－天冬酰胺酶

在國(guó)外L－天冬酰胺酶（L－ASP）早就用于急性淋巴性白血病和淋巴肉瘤的治療。但L－ASP有各種毒副作用，如肝損害、胰腺炎、中樞神經(jīng)損傷、降低凝血因子的合成。此外，L－ASP在治療過(guò)程中約20％～30％的患者會(huì)發(fā)生致命的過(guò)敏反應(yīng)。同時(shí)，L－ASP在體內(nèi)半衰期僅有20小時(shí)，患者必須每天服用。以上不利因素，極大地限制了L－ASP在臨床上的應(yīng)用。PEG－L－ASP適用于對(duì)天然L－ASP過(guò)敏的成人急性淋巴細(xì)胞性白血病和黑色素瘤的治療。PEG－L－ASP在被FDA批準(zhǔn)用于治療惡性淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究表明，與未PEG化的L－ASP相比，PEG－L－ASP的免疫原性降低了；曾對(duì)L－ASP會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的患者在使用PEG－L－ASP過(guò)程中未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)；同時(shí)，PEG－L－ASP體內(nèi)半衰期達(dá)到兩周，臨床使用劑量從10000～25000IU/m2降低到500～8000IU/m2。

PEG化白介素－2

白介素－2（IL－2）是一種淋巴細(xì)胞活素，具有數(shù)種免疫調(diào)節(jié)功能。它能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，并激活淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAKcell），是目前免疫療法中重要的細(xì)胞因子,可以作為腫瘤和感染性疾病的藥物。在血漿中有少量被糖基化的IL－2，現(xiàn)在由于生物技術(shù)的迅猛發(fā)展使得IL－2大量生產(chǎn)已成為可能?？墒峭ㄟ^(guò)大腸桿菌來(lái)源表達(dá)的人源化重組IL－2未被糖基化，其水溶性非常有限。因而臨床治療方案必須采用長(zhǎng)周期、高劑量靜脈注射，結(jié)果導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗IL－2抗體，極大地降低了療效。采取PEG化方法對(duì)rhIL－2進(jìn)行了化學(xué)修飾后，PEG－rhIL－2不僅改善了水溶性，縮短了臨床治療周期，減少了用藥劑量，而且使其免疫原性降低至0.1％～1％，從而使患者體內(nèi)產(chǎn)生抗體的幾率變小。