中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)理

細(xì)胞凋亡（apoptosis）或稱程序化細(xì)胞死亡，是細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，遵循自身的程序，自己結(jié)束其生命的過程，最后細(xì)胞脫落離體或裂解為若干凋亡小體，被其他細(xì)胞吞噬。近幾年，應(yīng)用中藥干擾腫瘤細(xì)胞生長、代謝、增殖等過程，最終觸發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，成為有望治療腫瘤的新途徑。中醫(yī)藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)理研究已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的熱門課題。

對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用

實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，某些中藥的抗腫瘤作用是通過細(xì)胞毒作用損傷DNA而發(fā)揮效力。如冬凌草、大黃、茯苓、人參、三七等均有良好的損傷DNA而抗白血病作用。從細(xì)胞凋亡角度分析，其作用與直接殺傷細(xì)胞引起的壞死不同，而是使白血病細(xì)胞遵循一定程序的較慢的細(xì)胞程序性死亡（PCD）。研究中藥對腫瘤作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，苦參堿抗癌機(jī)制主要在于它以腫瘤細(xì)胞的DNA作為敏感的靶點(diǎn)。毛葉茶提取物ECPC能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA斷裂損傷。紫杉醇通過抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。新疆紫草對多種腫瘤有抑制作用，其可選擇性地抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶來介導(dǎo)凋亡。槲皮素、莪術(shù)等體外實(shí)驗(yàn)電鏡下可見凋亡小體，電泳分析DNA片段亦可證實(shí)細(xì)胞凋亡的存在。以上實(shí)驗(yàn)證明了這些中藥對腫瘤細(xì)胞的直接殺死作用與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。

阻滯腫瘤細(xì)胞增殖周期

腫瘤細(xì)胞增殖周期可分為DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）及有絲分裂期（M期）四個期。在細(xì)胞分裂后進(jìn)入G1期前存在一個相對靜止期（G0期），此期是決定細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行分裂或發(fā)生分化的重要階段。研究表明，許多中藥的有效成分能夠作用于細(xì)胞周期的某一環(huán)節(jié)，而使細(xì)胞增殖周期受阻，誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡。

有些中藥通過阻滯G1期誘導(dǎo)凋亡。研究表明，蛇葡萄素、槲皮素等對多種腫瘤有較強(qiáng)的抑制作用，其抑癌機(jī)制是能夠阻滯細(xì)胞G1期向S期的進(jìn)程，形成G1期阻滯，造成G1期細(xì)胞堆積阻滯并阻斷細(xì)胞的DNA合成和復(fù)制，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。有研究表明，姜黃素對肝癌細(xì)胞系SMMC－7721細(xì)胞有顯著的生長抑制作用，姜黃素呈劑量依賴性地將細(xì)胞聚集在S期，使藥物作用于DNA的位點(diǎn)增加，易于引起基因表型的改變，從而影響細(xì)胞的代謝與功能，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。人參皂苷可使SMMC－7721細(xì)胞G1/G0期進(jìn)入S期，同時阻止S期細(xì)胞進(jìn)入G2/M期，抑制癌細(xì)胞增殖。

影響腫瘤基因表達(dá)

腫瘤的發(fā)生是癌基因的激活與抑癌基因的失活共同作用的結(jié)果。應(yīng)用藥物使異常表達(dá)的癌基因得到逆轉(zhuǎn)、關(guān)閉或降低其表達(dá)水平即可達(dá)到治療腫瘤的目的。中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡研究，主要局限于P53、C－myc、Bcl－2家族等幾個重要的基因。研究證實(shí)，原癌基因如Bcl－2是最重要的抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的基因。中藥扶正蕩邪合劑可使DNA斷裂并抑制Bcl-2表達(dá)，從而誘導(dǎo)肝癌腹水腫瘤細(xì)胞凋亡，因而具有抗癌活性。另有研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰方、健脾理氣方誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與抑癌基因Bcl－2的表達(dá)下調(diào)和Bax基因上調(diào)有關(guān)。中藥丹參能使C－myc高蛋白水平表達(dá)而誘導(dǎo)狼瘡成纖維細(xì)胞發(fā)生凋亡；丹參酮能抑制SMMC－7721細(xì)胞的C－myc癌基因蛋白表達(dá)；欖香烯可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，其作用機(jī)制可能與癌基因Bcl－2、C－myc表達(dá)減少，P53表達(dá)增加有關(guān)。

促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化

腫瘤細(xì)胞在誘導(dǎo)分化因子的作用下，可使惡性表型受到抑制，甚至可逆轉(zhuǎn)為正常細(xì)胞的基因表型，恢復(fù)某些正常功能。目前已知環(huán)腺苷酸cAMP和環(huán)鳥苷酸cGMP是生物細(xì)胞增殖和分化的重要調(diào)控物質(zhì)。有研究表明，應(yīng)用百龍片（白英、黃芪、龍葵等）可使人胃癌MGC80－3細(xì)胞內(nèi)cAMP水平蛋白激酶A（PKA）活性升高，使甘油二酯（DG）含量下降，蛋白激酶C（PKC）活性降低，降低和阻斷了DG－PKC信號傳遞，使細(xì)胞DNA不能合成，抑制了細(xì)胞增殖分裂。許多中藥及有效成分均具有良好的誘導(dǎo)分化作用，如丹參酮、人參皂苷Rh2、苦參、葛根、三七、金蕎麥等通過分化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

激活細(xì)胞因子及調(diào)節(jié)激素水平

研究證實(shí)，某些中藥如枸杞子、靈芝、黃芪、當(dāng)歸、黨參等可通過誘生白細(xì)胞介素－2（IL－2）、干擾素（IFN）等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）凋亡或增加腫瘤壞死因子（TNF）誘導(dǎo)凋亡的能力。中藥復(fù)方如小柴胡湯能直接誘生TNF，可能通過激活Zn2＋敏感的核酸內(nèi)切酶，裂解腫瘤細(xì)胞DNA介導(dǎo)凋亡發(fā)生，也有可能與相應(yīng)的受體結(jié)合，激活caspases誘導(dǎo)凋亡，其確切機(jī)制還尚不清楚。

激素也可引起某些腫瘤細(xì)胞凋亡，一些中藥如人參、黨參、刺五加等可刺激機(jī)體分泌腎上腺皮質(zhì)激素；甘草、甘草甜素等具有分泌糖皮質(zhì)激素作用。這些中藥可使體內(nèi)激素水平升高，推測其有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用，對治療激素敏感性腫瘤可應(yīng)用該類中藥。

總之，中藥可通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。如何篩選中藥有效成分及有效組方來達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞大量凋亡的目的，使腫瘤消退或逆轉(zhuǎn)腫瘤，仍需要更深層揭示，研究中藥抗癌的作用機(jī)制。