改善蛋白質(zhì)和多肽類藥的胃腸吸收

由于蛋白質(zhì)和多肽類藥物的口服給藥具有很好的發(fā)展前景，因此如何實(shí)現(xiàn)該類藥物的有效輸送一直是藥劑學(xué)長(zhǎng)期追求的目標(biāo)。其中除滲透性、穩(wěn)定性及在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間是影響該類藥物口服吸收的因素外，分子大小也是臨床發(fā)揮作用的最大障礙。以下筆者主要從處方組成、包囊技術(shù)、大分子復(fù)合物和化學(xué)修飾四種改善蛋白質(zhì)和多肽類藥物在胃腸道吸收的方法介紹蛋白質(zhì)和多肽類藥物近期的研究情況。

處方組成

對(duì)于蛋白質(zhì)和多肽類藥物的吸收促進(jìn)劑和酶抑制劑，科研人員已進(jìn)行了多年的研究。此技術(shù)著重于通過改變多肽類藥物的滲透性和可消化性來(lái)改善其在胃腸道的吸收狀況。這些組分會(huì)改變胃腸道黏膜表面的完整性，甚至?xí)a(chǎn)生全身和局部的副作用。最近國(guó)外開發(fā)出一種全新的處方組分，不作用于腸的上皮細(xì)胞，而是作用于肽類藥物本身。另外，Emisphere技術(shù)公司還研制了一系列的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，將多肽類藥物結(jié)構(gòu)變?yōu)橐环N可轉(zhuǎn)運(yùn)的形態(tài)。利用此技術(shù)開發(fā)的降鈣素制劑在277名絕經(jīng)后婦女的臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生了良好的劑量－效應(yīng)關(guān)系。但是，對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、藥物的生物利用度及載體分子對(duì)不同多肽類藥物的構(gòu)效關(guān)系，還有待于進(jìn)一步深入研究。

包囊技術(shù)

多肽類藥物包囊于微粒載體中已得到了廣泛研究。由于固體微粒和納米粒在胃腸道中的穩(wěn)定性較好，相對(duì)于脂質(zhì)體來(lái)說，更適合于口服給藥。近來(lái)，脫乙酰殼多糖和水凝膠微粒頗引人注意。另外，對(duì)于胃腸道上皮細(xì)胞藥物的吸收效率、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及藥物吸收后的再釋放目前也從納米研究方面取得了進(jìn)展，但所有這些要想真正用于臨床仍需進(jìn)行大量工作。

大分子結(jié)合物

多肽類藥物可以與聚合物等形成大分子結(jié)合物。利用結(jié)合物技術(shù)提高多肽類藥物的吸收只會(huì)改變藥物分子的性質(zhì)，而不會(huì)改變上皮細(xì)胞的機(jī)能，可以避免利用促滲劑所引起的副作用。最近有報(bào)道，Nobex公司對(duì)兩親性烷化聚乙二醇衍生物進(jìn)行深入研究，其中胰島素口服制劑已在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示效果十分理想。但為了使該技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展成一種可接受的治療劑型，目前研究人員正在進(jìn)一步進(jìn)行關(guān)于生物利用度和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究。鑒于它們的分子大小和兩親性，其在胃腸道的吸收機(jī)制可能非常復(fù)雜。

化學(xué)修飾

利用小分子物質(zhì)對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾是改善蛋白質(zhì)和多肽類藥物口服吸收的另一發(fā)展途徑。例如，維生素B12－蛋白復(fù)合物的胃腸道給藥系統(tǒng)，必須與胃腸道釋放的內(nèi)源性蛋白因子結(jié)合才能被吸收。另外，脂類如膽酸、脂肪酸也是常用的提高蛋白質(zhì)和多肽類藥物口服吸收的小分子化合物。而將多肽類藥物親脂化更是改善其口服給藥的最佳途徑，因?yàn)槎嚯念愃幬镏蟛坏梢蕴岣咚幬镌谖改c道的吸收，而且可以提高穩(wěn)定性（但有可能降低多肽類藥物在體內(nèi)的活性）。但脂化后多肽類藥物可通過糖蛋白和耐藥蛋白等從小腸上皮細(xì)胞滲出，這也正是研究人員需要克服的缺陷。

近來(lái)研究人員已對(duì)蛋白質(zhì)和多肽類藥物的口服給藥問題進(jìn)行了多方面的研究，但一般來(lái)講，蛋白質(zhì)和多肽類藥物口服劑型的生物利用度都較低，生產(chǎn)重現(xiàn)性差。對(duì)于一些改善口服給藥的技術(shù)，生物利用度的正確預(yù)測(cè)很困難，而且多數(shù)蛋白質(zhì)和多肽類藥物需要長(zhǎng)期應(yīng)用，長(zhǎng)期口服后載體對(duì)胃腸道和全身生理性的影響也還有待于深入研究。