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波生坦(bosentan)是一種特異性、競(jìng)爭(zhēng)性的雙重內(nèi)皮素受體阻滯劑,能降低血管壓力,阻止心臟和血管增生,減輕肺纖維化和炎癥,臨床用于肺動(dòng)脈高壓的治療。
作用機(jī)制
肺動(dòng)脈高壓是一種罕見的嚴(yán)重漸進(jìn)的肺部疾病,其特征為肺部血管系統(tǒng)血壓異常高。肺內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起平滑肌收縮和血管狹窄,導(dǎo)致肺動(dòng)脈壁組織沉積和纖維化,血管壁變硬變厚,或完全堵塞血管,血塊凝集出現(xiàn)在較小血管中,右心室張力增高,負(fù)荷過(guò)度和體積擴(kuò)張的右心室逐漸失去泵出足夠血液通過(guò)肺部的能力,最終因功能喪失而導(dǎo)致死亡。研究表明,內(nèi)皮素l(ET-1)在肺動(dòng)脈高壓中起重要作用,可能是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的原因之一。ET-1由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌,是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑,并有增生、致纖維化和致炎作用,在肺動(dòng)脈高血壓患者的血漿和肺組織中濃度較高。因此,ET受體阻滯劑對(duì)治療肺動(dòng)脈高壓有重要作用。波生坦為非肽類ET-1受體阻滯劑,與血管中的內(nèi)皮素受體A(ETA)及腦、上皮和平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素受體B(ETB)結(jié)合,競(jìng)爭(zhēng)性抑制地ET-1與ETA和ETB的結(jié)合,從而阻止ET-1的作用,是第1個(gè)用于治療肺動(dòng)脈高壓的口服藥物。
藥代動(dòng)力學(xué)
波生坦口服生物利用度為50%,3~4小時(shí)后血漿濃度達(dá)峰值,且不受食物的影響。終末消除半衰期為5.4小時(shí),血漿蛋白結(jié)合率>98%,經(jīng)細(xì)胞色素P450酶(CYP)3A4和CYP2C9在肝臟中代謝,90%以上的藥物由膽汁消除,不到3%的原藥隨尿液排出。
臨床療效
波生坦對(duì)包括高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病和心衰在內(nèi)的多種心血管疾病均有治療作用。由于目前對(duì)肺動(dòng)脈高壓缺乏有效的治療藥物,故其臨床首先被用于治療休息或輕微運(yùn)動(dòng)時(shí)(功能狀態(tài)評(píng)分為Ⅲ或Ⅳ級(jí))出現(xiàn)呼吸困難癥狀的肺動(dòng)脈高壓患者,以及用于改善運(yùn)動(dòng)耐力及相關(guān)癥狀。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,32例因原發(fā)性高血壓或硬皮病引起肺動(dòng)脈高壓者使用波生坦125毫克,一日兩次。12周后,發(fā)現(xiàn)波生坦試驗(yàn)組6分鐘行走距離平均延長(zhǎng)70米,且療效至少可維持20周,患者心臟指數(shù)增加,肺血管阻力降低;而安慰劑組平均行走距離則減少6米,肺血管阻力升高。在另一項(xiàng)研究中,213例由原發(fā)性高血壓、硬皮病或狼瘡引起的肺動(dòng)脈高壓者使用波生坦125或250毫克,一日兩次。16周后,波生坦試驗(yàn)組6分鐘行走距離平均延長(zhǎng)36米;而安慰劑組則減少8米,相差44米(P<0.001)。試驗(yàn)組發(fā)生呼吸困難情況較少,死亡率、住院率及其他臨床惡化指標(biāo)低,部分持續(xù)用藥者癥狀改善維持7個(gè)月以上,且療效不呈劑量依賴性,兩種劑量均有良好的耐受性。
藥物不良反應(yīng)
波生坦的主要不良反應(yīng)為肝臟損害和致畸作用,??梢鹋c劑量有關(guān)的血清轉(zhuǎn)氨酶升高,并可引起血紅蛋白顯著減少。發(fā)生率高于3%的不良反應(yīng)有頭痛、潮紅、肝功能異常、腿部水腫和貧血。中重度肝損害、肝轉(zhuǎn)氨酶值高于正常值上限3倍者以及孕婦禁用。
藥物相互作用
波生坦可誘導(dǎo)CYP2C9和CYP3A4而降低華法林以及由這些酶代謝的其他藥物的血清濃度,包括口服避孕藥。CYP3A4抑制劑如酮康唑、利托納韋等,CYP2C9及CYP3A4抑制劑如氟伐他汀和伊曲康唑等都可增加波生坦的血清濃度。環(huán)孢素A也可顯著增加波生坦的血清濃度。格列苯脲可增加波生坦的肝損害。
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波生坦(bosentan)是一種特異性、競(jìng)爭(zhēng)性的雙重內(nèi)皮素受體阻滯劑,能降低血管壓力,阻止心臟和血管增生,減輕肺纖維化和炎癥,臨床用于肺動(dòng)脈高壓的治療。
作用機(jī)制
肺動(dòng)脈高壓是一種罕見的嚴(yán)重漸進(jìn)的肺部疾病,其特征為肺部血管系統(tǒng)血壓異常高。肺內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起平滑肌收縮和血管狹窄,導(dǎo)致肺動(dòng)脈壁組織沉積和纖維化,血管壁變硬變厚,或完全堵塞血管,血塊凝集出現(xiàn)在較小血管中,右心室張力增高,負(fù)荷過(guò)度和體積擴(kuò)張的右心室逐漸失去泵出足夠血液通過(guò)肺部的能力,最終因功能喪失而導(dǎo)致死亡。研究表明,內(nèi)皮素l(ET-1)在肺動(dòng)脈高壓中起重要作用,可能是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的原因之一。ET-1由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌,是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑,并有增生、致纖維化和致炎作用,在肺動(dòng)脈高血壓患者的血漿和肺組織中濃度較高。因此,ET受體阻滯劑對(duì)治療肺動(dòng)脈高壓有重要作用。波生坦為非肽類ET-1受體阻滯劑,與血管中的內(nèi)皮素受體A(ETA)及腦、上皮和平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素受體B(ETB)結(jié)合,競(jìng)爭(zhēng)性抑制地ET-1與ETA和ETB的結(jié)合,從而阻止ET-1的作用,是第1個(gè)用于治療肺動(dòng)脈高壓的口服藥物。
藥代動(dòng)力學(xué)
波生坦口服生物利用度為50%,3~4小時(shí)后血漿濃度達(dá)峰值,且不受食物的影響。終末消除半衰期為5.4小時(shí),血漿蛋白結(jié)合率>98%,經(jīng)細(xì)胞色素P450酶(CYP)3A4和CYP2C9在肝臟中代謝,90%以上的藥物由膽汁消除,不到3%的原藥隨尿液排出。
臨床療效
波生坦對(duì)包括高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病和心衰在內(nèi)的多種心血管疾病均有治療作用。由于目前對(duì)肺動(dòng)脈高壓缺乏有效的治療藥物,故其臨床首先被用于治療休息或輕微運(yùn)動(dòng)時(shí)(功能狀態(tài)評(píng)分為Ⅲ或Ⅳ級(jí))出現(xiàn)呼吸困難癥狀的肺動(dòng)脈高壓患者,以及用于改善運(yùn)動(dòng)耐力及相關(guān)癥狀。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,32例因原發(fā)性高血壓或硬皮病引起肺動(dòng)脈高壓者使用波生坦125毫克,一日兩次。12周后,發(fā)現(xiàn)波生坦試驗(yàn)組6分鐘行走距離平均延長(zhǎng)70米,且療效至少可維持20周,患者心臟指數(shù)增加,肺血管阻力降低;而安慰劑組平均行走距離則減少6米,肺血管阻力升高。在另一項(xiàng)研究中,213例由原發(fā)性高血壓、硬皮病或狼瘡引起的肺動(dòng)脈高壓者使用波生坦125或250毫克,一日兩次。16周后,波生坦試驗(yàn)組6分鐘行走距離平均延長(zhǎng)36米;而安慰劑組則減少8米,相差44米(P<0.001)。試驗(yàn)組發(fā)生呼吸困難情況較少,死亡率、住院率及其他臨床惡化指標(biāo)低,部分持續(xù)用藥者癥狀改善維持7個(gè)月以上,且療效不呈劑量依賴性,兩種劑量均有良好的耐受性。
藥物不良反應(yīng)
波生坦的主要不良反應(yīng)為肝臟損害和致畸作用,??梢鹋c劑量有關(guān)的血清轉(zhuǎn)氨酶升高,并可引起血紅蛋白顯著減少。發(fā)生率高于3%的不良反應(yīng)有頭痛、潮紅、肝功能異常、腿部水腫和貧血。中重度肝損害、肝轉(zhuǎn)氨酶值高于正常值上限3倍者以及孕婦禁用。
藥物相互作用
波生坦可誘導(dǎo)CYP2C9和CYP3A4而降低華法林以及由這些酶代謝的其他藥物的血清濃度,包括口服避孕藥。CYP3A4抑制劑如酮康唑、利托納韋等,CYP2C9及CYP3A4抑制劑如氟伐他汀和伊曲康唑等都可增加波生坦的血清濃度。環(huán)孢素A也可顯著增加波生坦的血清濃度。格列苯脲可增加波生坦的肝損害。