抗菌藥物研究的最新進展

自然性抗菌藥物和合成抗菌藥物等的出現(xiàn)使有效治療各種細菌感染成為可能，為保障人類健康做出了卓越貢獻。但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，也出現(xiàn)了細菌耐藥性逐年增加，致使一些抗生素療效降低、甚至無效的情況。過去已獲控制的一些傳染性疾?。ㄈ缃Y(jié)核病等）出現(xiàn)了再次流行的趨勢；一些非致病菌成為條件致病菌，如變形桿菌、綠膿桿菌等；而病毒與深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治藥物。這些情況的出現(xiàn)，迫切要求不斷地提供新型抗菌藥物，并對已有的抗菌藥物發(fā)展策略提出了挑戰(zhàn)。

新抗生素研究 風(fēng)起云涌

新抗生素的篩選仍然是新抗菌藥物發(fā)現(xiàn)的重要途徑。當(dāng)前各大類抗生素均有所發(fā)展，β-內(nèi)酰胺類抗生素特別是頭孢菌素在抗生素領(lǐng)域仍占主導(dǎo)地位。出現(xiàn)第四代頭孢菌素[頭孢匹羅(Cefpirom)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢唑蘭(Cefozopran)與頭孢噻利(Cefoselis)]；發(fā)現(xiàn)兼具免疫調(diào)節(jié)作用的頭孢菌素[頭孢地秦(Cefodizime)]；一批第三代口服頭孢菌素和性能優(yōu)于已有品種的第一、二代口服頭孢菌素也陸續(xù)上市；碳青霉烯類在保持對腎脫氫肽酶穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，其抗菌活性、安全性和藥代動力學(xué)特征不斷得以改善。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已由第一代發(fā)展到第三代。當(dāng)前研究的主要動向是繼續(xù)采用化學(xué)與生物學(xué)等方法修飾結(jié)構(gòu)，以改善其耐藥性并研發(fā)其在抗菌以外的應(yīng)用。第一個第三代大環(huán)內(nèi)酯藥物亦于2002年首次上市。

氨基糖苷類抗生素通過結(jié)構(gòu)修飾已明顯改善了耐藥性，近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的新氨基糖苷類藥物。阿貝卡星(Arbekacin)不易受氨基糖苷鈍化酶侵襲，對更多的氨基糖苷耐藥菌有作用，其抗革蘭氏陽性菌、陰性菌的活性比阿米卡星強，特別對MRSA有強大的抗菌力；依替米星(Etimicin)對慶大霉素耐藥菌的敏感率高于奈替米星，對MRSA亦有較強作用。

科研人員對四環(huán)素類抗生素的耐藥性問題也在探索。新研究表明，從Dactylosporangium發(fā)酵液中分離出的4種Dactylocycline，對耐四環(huán)素的革蘭陽性菌有作用。甘氨酰四環(huán)素(Glycylcycline)是經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾的半合成四環(huán)素，對起源于核糖體保護和外排機制的耐藥菌有作用；叔丁基甘氨酰米諾環(huán)素tigilcycline(TBG-MINO、GRA-936)對臨床重要致病菌（包括耐四環(huán)素、糖肽與氟喹諾酮的革蘭陽性菌）有廣泛的活性，抗MRSA、PRSP（耐青霉素的肺炎鏈球菌）、VRE（耐萬古霉素腸球菌）作用優(yōu)于萬古霉素。

MRSA、PRSP、VRE是目前臨床常見的幾種重要的耐藥革蘭氏陽性菌。它們的出現(xiàn)給臨床治療帶來了極大困難。近年來，針對這些方面的研究已經(jīng)取得了一定進展。新糖肽類抗生素Oritavancin(LY-333328)為半合成糖肽類藥物，其體內(nèi)半衰期較長，對MRSA、PRSP與VRE均顯示良好作用，是抗VRE活性最強的藥物之一。鏈陽霉素類抗生素Synercid(RP-59500)是“奎奴普丁/達福普丁”的復(fù)合制劑，能使細菌蛋白質(zhì)的合成停止于轉(zhuǎn)肽階段，阻斷核糖體合成蛋白質(zhì)的外排而使細菌死亡，對MRSA、MSCNS（甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌）、鏈球菌屬、屎腸球菌等均有較強的殺滅作用。近年來新發(fā)現(xiàn)的對多重耐藥金葡球菌、MRSA、VRE等有較強作用的其它新抗生素包括了酮內(nèi)酯類、脂肽類、脂糖肽類、長鏈烯酸類、含噻唑與唑的環(huán)肽等。

對多重耐藥的非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌（如銅綠假單胞菌、不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和奇異變形桿菌等）有效的新抗生素主要包括第四代頭孢菌素、碳青霉烯、新喹諾酮類，及β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。近年發(fā)現(xiàn)的對耐藥革蘭氏陽性、陰性菌都有一定抗菌作用的新抗生素有脫甲酰酶(Deformylase)抑制劑BB-3497與Actinonin等。

值得一提的是，對多肽抗生素的研究近年來十分活躍。迄今為止,已在昆蟲、鳥類、動物及植物等生物中發(fā)現(xiàn)了700多種內(nèi)源多肽抗生素。其高效廣譜的抗菌活性引起了各國學(xué)者的重視。一般認為多肽抗生素分子可以在細菌質(zhì)膜上形成跨膜離子通道，從而使細菌不能保持其正常滲透壓而死亡，細菌將難以對其產(chǎn)生耐藥性。

合成抗菌藥物 花樣翻新

近年來各國上市了十幾種新喹諾酮類抗菌藥。與過去的第三代品種相比，或在抗菌作用或在藥代動力學(xué)性能等方面有所改善。新近正在開發(fā)的新喹諾酮類藥物既保留了抗革蘭氏陰性菌的高活性，又明顯增強了抗革蘭氏陽性菌活性，并對厭氧菌、支原體、衣原體等也有一定作用?？朔Z酮類耐藥性的研究也有新進展。2-Pyridone類化合物ABT-719(A-86719)是作用于不同靶位的新DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制劑，對耐環(huán)丙沙星的金葡球菌、表葡球菌、腸球菌和MRSA均有很強活性；新近發(fā)現(xiàn)的喹諾酮外排泵抑制劑MC-207110能使左氟沙星抗銅綠假單胞菌活性增效8倍。CJ-13136是假諾卡氏菌產(chǎn)生的新喹諾酮，對幽門螺桿菌有極強的選擇性抗菌作用。

引人注目的一個新進展是結(jié)構(gòu)新穎的唑烷酮類抗生素的發(fā)現(xiàn)。唑烷酮類抗生素為抑菌劑，通過選擇性地與50S核糖體的23S亞單位結(jié)合，抑制起始復(fù)合物的形成，在翻譯的早期阻斷細菌蛋白的合成。其獨特的作用特點使其與其他蛋白合成抑制劑間沒有交叉耐藥發(fā)生。該類抗生素中的利奈唑胺(Linezolid)對MRSA等多重耐藥革蘭氏陽性菌的療效優(yōu)于萬古霉素，利奈唑胺與Syner鄄cid均已獲FDA批準(zhǔn)，可用于VRE所致嚴重感染的治療。

另外，科研人員在對二氫葉酸還原酶抑制劑的研究發(fā)現(xiàn)了藥代動力學(xué)性能和抗菌活性更好的新抗菌藥；在合成新化合物的篩選中，找到了螺異唑衍生物KY-9和喹啉-吲哚衍生物SEP-32196，它們對多重耐藥性金葡球菌、MRSA、VRE等均有較強抗菌作用；抗結(jié)核桿菌的新藥研究則找到了對耐藥性結(jié)核桿菌有效的硝基咪唑并吡喃類化合物PA-824和具有較強抗結(jié)核桿菌作用的吡咯衍生物BM-212。

備受關(guān)注的新動向

過去的抗菌藥都是直接作用于細菌病原體。近年來的抗菌藥物開發(fā)，除繼續(xù)致力于篩選對耐藥菌有效的、具有新抗菌譜和新作用機制或新作用靶位的抗菌藥之外，還注意尋找提高與保護抗菌藥效能、增強機體防御機能和衰減微生物病原性的物質(zhì)。

抗生素增強劑可以明顯增強抗生素的抗菌效力。最近發(fā)現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺類增強劑MC-270252、MC-200616與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用可使β-內(nèi)酰胺類抗生素對銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度（MIC）下降到原來的1/500。

抗生素滅活酶抑制劑中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物已成功地應(yīng)用于臨床，獲得良好療效。比較典型的是克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型β-內(nèi)酰胺酶。尋找新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑已成為近年抗生素研究的熱點之一?？蒲腥藛T先后發(fā)現(xiàn)了對A、B、C、D型β-內(nèi)酰胺酶有廣譜抑制活性（如從碳青霉烯中篩選出的J-110441）和對B型β-內(nèi)酰胺酶顯示出強力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌藥；與大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素-鏈陽霉素類抗生素（MLS）耐藥性相關(guān)的Erm甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑研究正在進行中。

近年來，其它如滲透性促進劑、外排泵抑制劑、生體防御機能調(diào)節(jié)劑、微生物感染途徑阻斷與病原性衰減劑的研究也頗受重視。

研究展望

微生物及其代謝產(chǎn)物的多樣性，為新抗菌藥物的篩選提供了豐富來源，但過去半個多世紀以來的藥物篩選還只觸及到其中很小的一部分。而對海洋微生物和極端微生物的研究為新型抗菌藥物開發(fā)提供了更廣闊的前景。

當(dāng)前各國學(xué)者正致力于將傳統(tǒng)的隨機篩選轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)明確的理性篩選，運用抗生素作用機制、耐藥原理和分子藥理學(xué)與病理學(xué)等方面的新成就，創(chuàng)建新的篩選模型，利用高新技術(shù)建立自動、快速、高通量的篩選程序；廣開菌源，并采用基因工程、細胞工程等技術(shù)構(gòu)建生物工程菌株，運用電子計算機輔助設(shè)計和組合化學(xué)等手段大量獲取新化合物。已經(jīng)完成的對重要致病菌基因組的研究初步揭示了許多潛在抗生素作用新靶點的存在，盡管目前相關(guān)研究開展的還比較少，但人們已著手探索。無疑，二十一世紀的抗菌藥物必將獲得更大的發(fā)展。