抗病毒新藥：纈更昔洛韋

纈更昔洛韋（Valganciclovir）是合成的α’－脫氧鳥苷類似物，是更昔洛韋（ganciclovir）的前藥，可大大減少更昔洛韋的毒性。該藥2001年首次上市，適用于艾滋?。ˋIDS）患者巨細胞病毒（CMV）性視網(wǎng)膜炎的治療。

藥理作用

本品口服后在腸道和肝臟細胞中被酯酶迅速水解為更昔洛韋。更昔洛韋可被磷酸化生成一種可競爭性抑制三磷酸脫氧鳥苷與DNA聚合酶相結(jié)合的底物，進而抑制CMV病毒的DNA合成。

藥代動力學(xué)

本品口服吸收的生物利用度為60％，是更昔洛韋的10倍。與食物同服時，900毫克本品的全身藥物濃度相當于靜注5毫克/千克的更昔洛韋。高脂食物可明顯增加本品的生物利用度和血藥濃度峰值，使藥時曲線下面積（AUC）增大30％。

本品給藥后約兩小時血藥濃度達峰值，腎功能正常者給藥900毫克后的峰濃度（Cmax）為5.6微克/毫升，12小時后為1微克/毫升，體外抗CMV的半數(shù)有效濃度（IC50）≥1.5微克/毫升。更昔洛韋的蛋白結(jié)合率為1％～2％，可廣泛分布于所有組織中，包括腦脊液和眼部組織，分布容積為0.7升/千克?？诜酒泛?，更昔洛韋的肌酐清除率（CLcr）在75毫升/分以上者，相應(yīng)的半衰期（t1/2）約為4.08小時，而CLcr在10～20毫克/分者，t1/2約為24小時；腎功能嚴重受損者的t1/2可長達48小時。本品主要以更昔洛韋的形成經(jīng)尿排泄，其腎清除率為3毫升/分·千克。

臨床評價

一項開放性隨機對照臨床研究評估了160例AIDS患者和新近確診的CMV視網(wǎng)膜炎患者。將患者隨機分為接受本品片劑900毫克、1天兩次組，900毫克、1天1次組，用藥3周；或靜脈注射更昔洛韋5毫克/千克、1天兩次組，5毫克/千克、1天1次組，用藥3周?；颊呋A(chǔ)HIV－1RNA平均為4.9個對數(shù)值，CD4T細胞平均數(shù)為23/立方毫米。分別在基礎(chǔ)時和第4周進行視網(wǎng)膜攝片檢查CMV視網(wǎng)膜炎的進展。結(jié)果，第4周時本品誘導(dǎo)療法療效確切，CMV視網(wǎng)膜炎進展的時間、CD4細胞水平、AUC和不良反應(yīng)等均達到了預(yù)期效果。另一項在160例CMV患者進行的Ⅲ期臨床研究中，口服本品的CMV病毒清除率可達72％。

不良反應(yīng)

本品主要的不良反應(yīng)（發(fā)生率在10％以上）包括胃腸道反應(yīng)（腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛）、血液學(xué)反應(yīng)（中性粒細胞減少和貧血）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（發(fā)熱、頭痛和失眠）等。

發(fā)生率為1％～10％的其他不良反應(yīng)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（外周神經(jīng)障礙、感覺異常、癲癇、精神病、幻覺等）、血液學(xué)反應(yīng)（血小板減少、全血細胞減少再障、致命性出血等）、腎臟反應(yīng)（腎功能減退）和敗血癥、過敏反應(yīng)等。