治療性疫苗開辟抗乙肝新途徑（一）

日前記者在采訪北京地壇醫(yī)院乙型肝炎防治專家郭利民教授時獲悉，以該院為多中心臨床試驗(yàn)主要負(fù)責(zé)單位的治療性乙肝疫苗“乙克”研究項(xiàng)目已經(jīng)完成了IIa期臨床試驗(yàn)，目前正處于用藥后的臨床觀察隨訪階段，IIb期臨床試驗(yàn)即將在近日啟動。

據(jù)郭利民介紹，目前國內(nèi)還沒有治療性乙肝疫苗正式上市。他向記者較為系統(tǒng)地介紹了國內(nèi)當(dāng)前治療性乙肝疫苗的研發(fā)情況。

治療性乙肝疫苗嶄露頭角

郭利民教授告訴記者，目前國內(nèi)主要開展了三項(xiàng)治療性乙肝疫苗研制項(xiàng)目。復(fù)旦大學(xué)和北京生物制品研究所合作開發(fā)的乙肝抗原-抗體復(fù)合物疫苗“乙克”是其中之一。該疫苗是將乙肝病毒表面抗原（HBsAg）與高效價抗乙肝病毒表面抗原（抗-HBs）按一定的比例配制成抗原-抗體復(fù)合物，以用于慢性乙肝的治療。疫苗研究發(fā)明人是我國著名微生物免疫學(xué)家聞玉梅院士。目前該項(xiàng)目已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。北京地壇醫(yī)院為多中心試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位。從目前的研究資料看，用血源的乙肝疫苗配制成的抗原-抗體復(fù)合物可產(chǎn)生比較好的治療效果。臨床研究表明，64.3%的患者血清乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)陰，43%的患者乙肝病毒e抗原（HBeAg)轉(zhuǎn)陰。

由第三軍醫(yī)大學(xué)和重慶啤酒公司聯(lián)合開發(fā)的治療性多肽疫苗是基于分子表位設(shè)計原理，選擇HBV核心抗原免疫優(yōu)勢性CTL+Pre-S2B細(xì)胞表位+破傷風(fēng)類毒素通用Th表位等三個核心表位合成的多肽生物制品，最近正式進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

第三個由解放軍傳染病中心主任張宜俊教授領(lǐng)頭研制的治療性乙肝疫苗業(yè)已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)進(jìn)入II期臨床。

據(jù)郭利民教授介紹，目前臨床上抗乙肝藥物的療效都不甚滿意。而從目前獲得的研究結(jié)果來看，治療性乙肝疫苗療效較好。目前抗病毒治療主要應(yīng)用α-干擾素和拉米夫定。α-干擾素治療慢性乙肝的近期應(yīng)答率為40%~60%，用藥后1年的應(yīng)答率僅為20%~40%，且治療時可發(fā)生與劑量相關(guān)的副作用。拉米夫定治療慢性乙肝持續(xù)用藥1年時，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為20%~25%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為15%~20%，治療時間長易出現(xiàn)耐藥及HBVDNA多聚酶基因酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸（YMDD）變異，停藥后常導(dǎo)致反跳。因此，現(xiàn)提倡在慢性乙肝的抗病毒治療中，應(yīng)用有效的免疫調(diào)節(jié)劑，以提高人體免疫功能，打破免疫耐受。

郭利民指出，北京地壇醫(yī)院目前正在研究的治療性乙肝疫苗“乙克”，是在“863”計劃資助下，由復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室研制開發(fā)的，已于1997年獲得國家發(fā)明專利。前期動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種治療性乙肝疫苗可不同程度地清除HBsAg陽性轉(zhuǎn)基因鼠血清中的HBsAg，并產(chǎn)生乙肝病毒表面抗體（抗-HBs），誘生g-干擾素（INF-g）及CTL。北京生物制品研究所于2000年完成了治療性乙肝疫苗“乙克”的產(chǎn)品試制，并通過中國藥品生物制品檢定所檢定，屬國家生物制品一類新藥。經(jīng)原國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)（批件號：2002SL0038）進(jìn)行臨床研究。北京地壇醫(yī)院于2003年2月完成了“乙克”的I期臨床研究。研究結(jié)果顯示，正常受試者注射“乙克”后，對治療性乙肝疫苗30毫克、60毫克和90毫克注射劑量的耐受性均良好。

“乙克”的II期臨床試驗(yàn)共分為a、b兩個階段，IIa期試驗(yàn)的目的是觀察慢性乙肝患者對不同劑量的疫苗的耐受性和治療應(yīng)答，以確定疫苗治療的合適劑量。在IIa期研究中，北京地壇醫(yī)院、佑安醫(yī)院對36個病例用藥后，進(jìn)行了為期一年的觀察，現(xiàn)正在進(jìn)行最后的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計。目前的試驗(yàn)結(jié)果表明，“乙克”的安全性良好，注射3針后受試者均能產(chǎn)生高水平的乙肝表面抗體，比現(xiàn)有的乙肝治療藥物的療效提高2~3倍，可使相當(dāng)比例的受試者出現(xiàn)e抗原陰轉(zhuǎn)，e抗體陽轉(zhuǎn)以及病毒DNA水平下降（最多達(dá)1000倍以上），并誘生有效的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，降低甚至清除人體內(nèi)的病毒。據(jù)了解，IIb期臨床試驗(yàn)即將在近日啟動，最后的Ⅲ期臨床研究有望在明后年完成。如果不出意外，預(yù)計2007年“乙克”將與廣大患者見面。

患者關(guān)心的是，這種治療性乙肝疫苗有沒有副作用？郭利民回答說，在目前已發(fā)表的臨床研究報告中，沒有報告治療性乙肝疫苗有嚴(yán)重副作用，包括過敏反應(yīng)、Ⅲ型超敏反應(yīng)、肝腎毒性等。在動物實(shí)驗(yàn)中，用S及前S抗原或免疫復(fù)合物（IC）作為免疫原的疫苗也沒有產(chǎn)生肝組織損傷。但因?yàn)橹委熜砸呙绲哪康氖鞘钩掷m(xù)感染患者產(chǎn)生免疫應(yīng)答，因此不能完全排除產(chǎn)生過度反應(yīng)的可能性。所以，應(yīng)該采取預(yù)防措施避免罕見副作用的發(fā)生。