治療HIV/肝炎合并感染誰(shuí)主沉??？

前不久，在法國(guó)巴黎召開了第一屆關(guān)于如何治療人類免疫缺陷病毒(HIV)合并慢性乙肝病毒(HBV)/丙肝病毒(HCV)感染問(wèn)題的歐洲共識(shí)大會(huì)(consensus confer-ence)。本次會(huì)議主要有兩個(gè)目的，一是將歐洲HIV合并肝炎病毒感染的治療方案進(jìn)行統(tǒng)一；二是期望藉此提高這種合并感染的診斷率及治愈率。曾起草過(guò)《治療HIV合并肝炎病毒感染意見書》的專家和學(xué)者們，討論了如何治療HIV合并肝炎病毒感染的問(wèn)題。然而，雖然此次會(huì)議對(duì)HIV/HCV合并感染的治療取得了一致意見，但對(duì)于HIV/HBV合并感染，卻因?yàn)槿狈ψ銐蛴辛Φ呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，而無(wú)法給出最佳治療方案。

HIV/肝炎合并感染雪上加霜

與會(huì)專家認(rèn)為，積極開展的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)大大增加了HIV感染者的存活率，從而有效降低了艾滋病(AIDS)的發(fā)病率，然而臨床研究顯示，HIV的感染加速了潛在的肝臟疾病的發(fā)病進(jìn)程。

有關(guān)專家指出，伴隨著AIDS的流行，HIV/HBV和HIV/HCV合并感染患者的絕對(duì)數(shù)量呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)。性接觸和靜脈注射是HIV的主要傳播途徑，也是HBV/HCV感染的主要途徑。因此，當(dāng)患者感染HIV時(shí)，肝炎常常會(huì)沿著同一途徑進(jìn)行傳播。據(jù)估計(jì)，目前在HIV感染者中，合并慢性乙肝感染的約占10%～15%，而合并慢性丙肝感染的約為30%。

治療藥物開發(fā)重任在肩

如今，制藥公司對(duì)這種感染領(lǐng)域治療藥物的開發(fā)也是壓力重重。根據(jù)已建立的泛歐洲地區(qū)指導(dǎo)方針，HIV/HBV和HIV/HCV合并感染應(yīng)作為一種新的適應(yīng)證來(lái)開發(fā)，因此，欲涉足該治療領(lǐng)域，就必須將現(xiàn)有已上市的或正在開發(fā)中的藥物針對(duì)此適應(yīng)證重新進(jìn)行臨床研究。此外，有關(guān)臨床研究的主要問(wèn)題在于，抗肝炎病毒藥物與HAART藥物間是否具有藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用，且更重要的是，HIV和肝炎病毒是否會(huì)發(fā)生病毒耐藥。雖然這只是人們的一種假設(shè)和擔(dān)憂，但人們還是希望正在開發(fā)過(guò)程中的HCV聚合酶和蛋白酶抑制劑上市之后，這種擔(dān)憂不會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。

PEG-IFNα-2a+利巴韋林初試鋒芒

HIV/肝炎合并感染治療領(lǐng)域的巨大市場(chǎng)空白已吸引了大批制藥公司的目光。如今，一些制藥公司已經(jīng)逐漸涉足這個(gè)潛力巨大的領(lǐng)域。羅氏公司(Roche)于2005年2月25日宣布，基于一項(xiàng)國(guó)際臨床研究(APRICOT)，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)其聚乙二醇化干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)和利巴韋林(ribavirin，Copegus)聯(lián)用治療HCV和HIV病毒合并感染的慢性丙型肝炎患者，這是第一個(gè)也是目前惟一獲FDA批準(zhǔn)用于治療HCV/HIV合并感染患者的HCV感染的療法。

一項(xiàng)為期48周的臨床研究用于評(píng)價(jià)該聯(lián)合療法用于HCV/HIV合并感染中HCV感染的療效。該研究納入美國(guó)在內(nèi)的19個(gè)國(guó)家的680例HCV/HIV雙重感染患者。在研究中，所有的患者均為HCV陽(yáng)性，有代償性肝病，CD4+數(shù)值大于100個(gè)細(xì)胞/毫升，艾滋病病情穩(wěn)定，有或沒有接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療?；颊弑浑S機(jī)分為3組，分別接受干擾素α-2a＋利巴韋林、聚乙二醇化干擾素α-2a＋安慰劑、聚乙二醇化干擾素α-2a＋利巴韋林的治療。臨床研究結(jié)果表明，聚乙二醇化干擾素α-2a和利巴韋林聯(lián)用組40%的患者產(chǎn)生持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，即在一個(gè)療程結(jié)束后連續(xù)24周患者血液中檢測(cè)不到HCV。

HIV/HBV合并感染治療困難重重

雖然聚乙二醇化干擾素α-2a和利巴韋林聯(lián)合療法的批準(zhǔn)為HIV/HCV合并感染的治療帶來(lái)了希望，并為該治療領(lǐng)域藥物的選擇起到了有效的臨床支持和推動(dòng)作用。然而，對(duì)于HIV/HBV合并感染，制藥公司雖一直努力去尋找最佳治療方案，但收效甚微，這可能是由于HIV/HBV比HIV/HCV合并感染發(fā)生率低的緣故(為10%~15%VS30%),從而導(dǎo)致了慢性乙肝感染進(jìn)程的逐級(jí)加深。如今對(duì)于HCV病毒感染的治療手段雖然有限，但卻可以清除病毒；而HBV病毒清除的判斷主要是依據(jù)從HBV表面抗原(HBsAg)經(jīng)血清轉(zhuǎn)換使HBsAg消失，并出現(xiàn)抗HBsAg血清轉(zhuǎn)換，但由于如今現(xiàn)有的治療手段尚且極少能清除HBV病毒，因此，如何有效的治療HIV/HBV合并感染，以及療效是否能得以維持仍是未知數(shù)?，F(xiàn)階段有人認(rèn)為，具有雙重抗病毒活性的藥物可被用來(lái)治療合并感染。葛蘭素-史克公司研發(fā)的拉米夫定(3TC/lamivudine，Epivir)就是被批準(zhǔn)可以分別治療HIV和HBV感染的藥物。然而，拉米夫定對(duì)這兩種病毒具有高度耐藥性，且針對(duì)這兩種適應(yīng)證的治療劑量也有所不同，因此限制了它對(duì)HIV/HBV合并感染的治療。相對(duì)于拉米夫定，美國(guó)Gilead公司研發(fā)的替諾福韋酯(tenofovirdisoproxil，Viread)的耐藥現(xiàn)象要少得多，但遺憾的是，它卻僅被批準(zhǔn)用于治療HIV病毒感染，除了一些小型的獨(dú)立試驗(yàn)外，還沒有正式的臨床研究評(píng)價(jià)其治療HBV感染或HIV/HBV合并感染的療效。

HIV/HBV合并感染治療先行者恩替卡韋

基于歐洲新方針的引導(dǎo)，以及合并感染治療領(lǐng)域逐漸增加的市場(chǎng)潛力的吸引，已有越來(lái)越多的公司對(duì)該領(lǐng)域表現(xiàn)了極大的關(guān)注，但現(xiàn)階段針對(duì)此適應(yīng)證的臨床研究卻寥寥可數(shù)。如今涉足該研究領(lǐng)域且處于前沿的正在研發(fā)過(guò)程中的藥物當(dāng)屬百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-MyersSquibb)研制開發(fā)的化合物恩替卡韋(entecavir，Baraclude)，其關(guān)于治療HIV/HBV合并感染適應(yīng)證的研究已處于Ⅱ期臨床研究階段。而早在2005年3月29日，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了其用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，或肝組織學(xué)為活動(dòng)性病變的慢性乙肝感染。

綜上所述，雖然HIV/HCV和HIV/HBV合并感染的治療領(lǐng)域亟待開發(fā)且具有極大的潛力，但一直以來(lái)卻未能引起制藥公司足夠的重視。專家指出，在施貴寶公司恩替卡韋的帶動(dòng)下，其他制藥公司應(yīng)以此為鑒，開發(fā)出更多治療合并感染的產(chǎn)品。