青島海爾藥業(yè)——針對(duì)HPMC多重性合理選擇潤(rùn)濕劑

羥丙甲纖維素（HPMC）可作為促溶出和緩釋、控釋材料等，被廣泛應(yīng)用于固體制劑的生產(chǎn)中。但因其具有多重性的特點(diǎn)，在一定條件下，其用于藥物制劑中有時(shí)甚至表現(xiàn)出相反的作用。青島海爾藥業(yè)有限公司的生產(chǎn)人員發(fā)現(xiàn)，在潤(rùn)濕劑種類和濃度的選擇和調(diào)整上要充分考慮，這樣才能發(fā)揮HPMC的作用。他們通過合理使用潤(rùn)濕劑以及工藝，以《中國(guó)藥典》為依據(jù)，研制出萘普生緩釋片、麥迪霉素薄膜衣片等新產(chǎn)品，并解決了部分片劑溶出度異常的難題。

研制萘普生緩釋片

據(jù)該公司技術(shù)人員介紹，萘普生是一個(gè)良好的抗炎鎮(zhèn)痛藥物，但由于需長(zhǎng)期服用及副作用明顯，臨床使用受到很大影響。為此，該公司立項(xiàng)研制口服一日一片、24小時(shí)有效的緩釋片劑，單劑量達(dá)500毫克/片。但是設(shè)計(jì)處方時(shí)受限于選用《中國(guó)藥典》的HPMC(相當(dāng)于美國(guó)藥典2906型)，加入量一般不能高于5%，而HPMC作為緩釋材料的使用量通常應(yīng)占總投料量的40%~95%。因此，如何使片劑每片兩小時(shí)釋放量達(dá)到20%~40%，6小時(shí)釋放量達(dá)到40%~60%，12小時(shí)釋放量達(dá)到65%以上的要求，成為一個(gè)“瓶頸”。為此，他們對(duì)處方進(jìn)行正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)。結(jié)果顯示，潤(rùn)濕劑的濃度是影響緩釋片緩釋指標(biāo)的主要因素。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，以80%的乙醇作為潤(rùn)濕劑，加入5%的HPMC，能確保樣品達(dá)到相關(guān)要求。該工藝條件經(jīng)小試、中試和大生產(chǎn)，均達(dá)到緩釋片劑的標(biāo)準(zhǔn)。

研制麥迪霉素薄膜包衣片

麥迪霉素片曾是一線口服抗生素，原料藥系日本進(jìn)口。其處方設(shè)計(jì)為外加少量HPMC作為促溶出劑，同時(shí)選用HPMC作為包衣材料，但試驗(yàn)樣品溶出度項(xiàng)目常不合格。經(jīng)初步分析發(fā)現(xiàn)，HPMC混合不均及加入量太少是主要原因。因考慮到原料購(gòu)買困難，因此技術(shù)人員在繼續(xù)試驗(yàn)時(shí)將以前生產(chǎn)的樣品直接粉碎后制粒、壓片，這樣藥片表面的HPMC薄膜可直接混入細(xì)粉中，作促溶出材料使用。但經(jīng)檢驗(yàn)，該樣品溶出度為10%，比返工前下降40%（30分鐘）。研究人員進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，返工樣品中HPMC在這種工藝條件下已不發(fā)揮溶出促進(jìn)劑的作用，反而形成具有緩釋效果的一種骨架結(jié)構(gòu)，其作用已轉(zhuǎn)化為緩釋效用。根據(jù)這一分析結(jié)果，技術(shù)人員重新設(shè)計(jì)處方，將HPMC溶入潤(rùn)濕劑中制軟材，60°C干燥，壓片，采用丙烯酸樹脂包腸溶衣。同時(shí)，在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格控制工藝參數(shù)，試驗(yàn)出合格樣品。

增加替硝唑片溶出度

替硝唑片是一個(gè)深度傷口感染的首選抗厭氧菌和抗胃腸道幽門螺旋桿菌感染藥物。但在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，常出現(xiàn)溶出度不合格的異常現(xiàn)象。如海爾藥業(yè)公司某生產(chǎn)車間僅根據(jù)其促藥物溶出性質(zhì)采取逐漸增加HPMC投料量的辦法返工，期望一次合格。但結(jié)果是溶出度仍然不合格，同時(shí)因輔料的不斷加入導(dǎo)致片重和片型越來越大，以致專用的壓片和鋁塑包裝模具不能使用，近3000萬片的藥物顆粒無法處理，在生產(chǎn)車間積壓3個(gè)月以上，面臨報(bào)廢處理。

在解決這一問題時(shí)，技術(shù)人員依據(jù)HPMC的多重性，調(diào)整或增加新的不同濃度的潤(rùn)濕劑。在進(jìn)行大生產(chǎn)返工時(shí)，最終采用80%的乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，工藝、處方不變，經(jīng)一次性處理，全部合格。近3000萬片藥品也順利投放市場(chǎng)，至今無任何質(zhì)量反饋，為企業(yè)挽回近6000萬元的損失。

提高復(fù)方磺胺類藥片溶出度

據(jù)海爾藥業(yè)的技術(shù)人員介紹，一外貿(mào)客戶委托加工生產(chǎn)一種復(fù)方磺胺類藥片，除必須符合《中國(guó)藥典》要求外，其溶出度指標(biāo)要求達(dá)到90%以上（30分鐘）。為此，技術(shù)人員在復(fù)方磺胺片處方中設(shè)計(jì)了2%的HPMC作為藥物溶出促進(jìn)劑，同時(shí)選定有利于促進(jìn)HPMC發(fā)揮作用的潤(rùn)濕劑，即60%左右的乙醇及淀粉漿，另溶入0.3%的十二烷基磺酸鈉，制軟材，60℃干燥，壓片。最終結(jié)果是：實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品10批，各項(xiàng)指標(biāo)符合合同要求，溶出度>90%。