降血脂藥物新類(lèi)型頻現(xiàn)

我國(guó)目前血脂代謝異常的人數(shù)大約有1.6億，高脂血癥的年發(fā)病率為563/10萬(wàn)，患病率為7681/10萬(wàn)，其中需要盡快應(yīng)用藥物治療和干預(yù)的約占總數(shù)的80%，以此推算目前我國(guó)有高脂血癥患者應(yīng)該不少于7500萬(wàn)，而且這個(gè)數(shù)字隨著人口的老齡化在快速增長(zhǎng)。從藥物研發(fā)來(lái)看，各種新類(lèi)型藥物在快速出現(xiàn)，不斷挑戰(zhàn)占主要地位的他汀類(lèi)藥物。

他汀類(lèi)將仍占主流

近年來(lái),由于他汀類(lèi)藥物能降低冠心病患者的死亡率及減少腦和心肌梗死的發(fā)生率,在降血脂藥物中處于主導(dǎo)地位,占據(jù)了降血脂藥市場(chǎng)的90%以上。未來(lái)幾年,隨著新型降血脂藥的不斷推出和廉價(jià)非專(zhuān)利藥的沖擊,雖然他汀類(lèi)市場(chǎng)總值仍將繼續(xù)增長(zhǎng),但其市場(chǎng)份額將會(huì)有一定程度的下降,預(yù)計(jì)到2007年后其市場(chǎng)份額將降至80%左右。

羅伐他汀是他汀類(lèi)的一個(gè)代表藥物，它是日本鹽野義制藥公司在上世紀(jì)80年代末合成、篩選得到的一個(gè)氨基嘧啶衍生物。它除了具有他汀類(lèi)藥物共有的有效基團(tuán)二羥基庚酸部分外，還存在極性的甲磺氨基，呈現(xiàn)出較低的親脂性和較強(qiáng)的親水性。羅伐他汀的親水性強(qiáng)意味著其被動(dòng)擴(kuò)散能力低，難于進(jìn)入非肝細(xì)胞，但它卻可通過(guò)選擇性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程而為肝細(xì)胞大量攝入。羅伐他汀主要通過(guò)CYP2C9和CYP2C19代謝而不通過(guò)CYP3A4同工酶代謝，這意味著與通過(guò)CYP3A4同工酶代謝的其它降脂藥的相互作用降低，從而降低了發(fā)生不良反應(yīng)的可能性。

他汀類(lèi)的另一大進(jìn)展是美國(guó)Andrx公司利用SCOT釋藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)普伐他汀新的緩釋制劑已于2002年7月首先在該國(guó)上市，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示60及120毫克/日的普伐他汀降低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）分別達(dá)到43%及48%；三共公司（Sankyo）利用zydis技術(shù)開(kāi)發(fā)的普伐他汀新制劑目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

他汀類(lèi)新藥研發(fā)顯示，將現(xiàn)有的高效降血脂類(lèi)藥物采用新型制劑技術(shù)進(jìn)行改造具有周期短、風(fēng)險(xiǎn)小、療效佳及利潤(rùn)回報(bào)率高等特點(diǎn)，值得密切關(guān)注。

新膽酸螯合劑更安全

雖然他汀類(lèi)降血脂藥物在市場(chǎng)上占較大比例，但是其它類(lèi)型的降血脂藥物的發(fā)展也不容忽視。2000年9月，Genzyme公司在美國(guó)上市的colesevelam(WelChol)，是一類(lèi)新的膽酸螯合劑，目前該藥已向歐盟申請(qǐng)上市用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥。不能耐受他汀類(lèi)藥物的患者可以單獨(dú)使用colesevelam或與小劑量的他汀類(lèi)藥物合用，colesevelam與他汀類(lèi)藥物合用已獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)。在多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，colesevelam降LDL-C作用呈劑量依賴(lài)性相關(guān)：每日2.4，3.0，3.8和4.5克的colesevelam降LDL-C水平分別為9%，12%，16%和20%，且每日一次3.8克與每日三次1.9克的療效相當(dāng)。3.8克的colesevelam與10毫克的辛伐他汀合用降LDL-C達(dá)42%，而相同劑量的colesevelam和辛伐他汀僅分別降低16%及26%。

colesevelam的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)是它不被吸收入血而散布全身，無(wú)其它類(lèi)降脂藥常見(jiàn)的全身副作用。此外，colesevelam與其它藥之間的交叉反應(yīng)也很小。在藥物交叉反應(yīng)研究中，colesevelam沒(méi)有明顯地影響地高辛、洛伐他汀、奎尼丁和華法令等藥吸收的作用，而這些藥與其他降脂藥之間卻有顯著的反應(yīng)。

復(fù)合降血脂藥作用全面

2002年1月，美國(guó)Kos公司于該國(guó)首次上市的nicostatin(煙酸加洛伐他汀)是一種復(fù)合降血脂產(chǎn)品，其不同于任何其它單一的降血脂藥物，結(jié)合了他汀類(lèi)藥物優(yōu)異的降低密度脂蛋白（LDL）、煙酸較強(qiáng)的升高密度脂蛋白（HDL）及兩者都能夠降低甘油三脂（TG）的雙重優(yōu)勢(shì)，可顯著改善總的脂肪狀況。在對(duì)nicostatin開(kāi)展的涉及超過(guò)800名患者為期52周的多中心開(kāi)放Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，煙酸與洛伐他汀合用時(shí)作用是相加的，結(jié)果HDL升高40%，LDL降低50%，TG降低40%；總體耐受性良好，主要不良反應(yīng)是面紅。Kos公司的另一個(gè)產(chǎn)品，2003年11月于英國(guó)上市的Niaspan(nicotinic acid，煙酸)延長(zhǎng)釋放配方成功地通過(guò)歐洲相互承認(rèn)審批程序，13個(gè)歐盟成員國(guó)承認(rèn)已在英國(guó)獲準(zhǔn)的標(biāo)簽，經(jīng)逐國(guó)定價(jià)談判后陸續(xù)在這些國(guó)家上市。經(jīng)同意的歐盟國(guó)家產(chǎn)品標(biāo)簽其限定的適應(yīng)證是，用于血脂質(zhì)異常，尤其是合并混合型高脂血患者和原發(fā)性高脂血患者的治療。

2002年10月，默克和先靈-葆雅公司的降脂藥ezetimibe（Zetia）獲得FDA的批準(zhǔn)，并于同年11月在德國(guó)首先上市，是15年來(lái)首個(gè)新型降脂藥。ezetimibe是第一個(gè)選擇性膽固醇吸收抑制劑，它可同時(shí)干擾食物來(lái)源的膽固醇及腸肝循環(huán)中由肝臟合成的膽固醇的吸收，而對(duì)其它營(yíng)養(yǎng)成分的吸收并不產(chǎn)生影響。

從國(guó)外的研發(fā)現(xiàn)狀來(lái)看，未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)可能會(huì)以ezetimibe與他汀類(lèi)藥物的復(fù)方制劑最為引人注目。據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明，ezetimibe與他汀類(lèi)合用或做成復(fù)方制劑可減少他汀類(lèi)藥物高劑量的使用頻率，而高劑量他汀類(lèi)藥物正是引起橫紋肌溶解的重要原因，因此該類(lèi)藥物在市場(chǎng)中會(huì)很有競(jìng)爭(zhēng)力。

小檗堿有望成為新降脂藥

今年初，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所蔣建東發(fā)表于在線出版的《自然醫(yī)學(xué)》（Naturemedicine）中的一篇論文，對(duì)小檗堿用于降血脂進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)小檗堿有望成為又一種降血脂藥。文中闡述了小檗堿降脂機(jī)理并評(píng)價(jià)了小檗堿對(duì)91例高膽固醇血癥患者血清膽固醇水平的作用，采用小檗堿或安慰劑治療3個(gè)月，耐受性良好，可降低血液中的LDL-C水平20%，且不影響血液中HDL-C的水平。在倉(cāng)鼠的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)小檗堿可增加肝臟LDL受體的表達(dá)，這是小檗堿具有降低血中LDL-C作用的原因。小檗堿不僅降血脂機(jī)制與他汀類(lèi)藥物不同，而且初步研究顯示它可能增強(qiáng)他汀類(lèi)藥物的降血脂作用。作為一種具有悠久應(yīng)用歷史的中國(guó)傳統(tǒng)藥物，小檗堿的安全性已經(jīng)毋庸置疑，因此小檗堿很可能成為他汀療法的理想補(bǔ)充，降低高劑量他汀類(lèi)藥物可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，近20年來(lái),降血脂藥物無(wú)論是在療效還是在降低副作用方面都有長(zhǎng)足的進(jìn)步,在某些方面甚至有所突破,多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥有助于實(shí)現(xiàn)單一用藥所不能達(dá)到的治療目的，并且使患者受益于不同藥物相互補(bǔ)充的合理配伍用藥。