中草藥可影響華法林抗凝作用

缺血性中風(fēng)是心房顫動(dòng)患者遠(yuǎn)期最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，目前臨床主要應(yīng)用華法林對(duì)其進(jìn)行預(yù)防。國外大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，華法林可使心房顫動(dòng)患者每年發(fā)生缺血性中風(fēng)的危險(xiǎn)性降低60％。此外，人工瓣膜置換術(shù)、血管移植術(shù)后患者為防治血栓形成，也較多使用華法林。但近年來，應(yīng)用華法林引起的出血事件日益增多，其中一部分是由于同時(shí)服用其他藥物而影響華法林代謝。美國最近的研究指出，不少中草藥會(huì)與華法林發(fā)生一定的或潛在的相互作用，增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝作用，加重出血的危險(xiǎn)性或顯著增加血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生，這些中草藥主要通過作用于細(xì)胞色素P450而改變?nèi)A法林的代謝。由于國人服用中藥者眾多，故中草藥對(duì)華法林的影響需引起足夠的重視。

增強(qiáng)華法林抗凝作用

許多實(shí)驗(yàn)證明，活血的中草藥中廣泛存在受體調(diào)節(jié)效應(yīng)，影響鈣通道、多巴胺、腎上腺能、血管緊張素Ⅱ等。它們能降低血管通透性，加強(qiáng)吞噬作用。一些文獻(xiàn)報(bào)道了這些中草藥與華法林合用后造成相互作用的危險(xiǎn)性。

丹參是著名的活血化瘀中藥，被《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品。它具有降低血小板聚集性、抗凝血、鈣拮抗、抑制成纖維細(xì)胞增殖和分泌基質(zhì)等多種藥理作用。TYChan曾經(jīng)對(duì)MEDLINE從1966年1月到2000年10月間關(guān)鍵詞為丹參和華法林的英文文章進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)丹參可以通過各種途徑影響止、凝血：包括抑制血小板聚集，干擾外源性血液凝固、抗纖維蛋白酶原Ⅲ活性，增強(qiáng)纖溶活性。

國內(nèi)學(xué)者對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)研究表明，在口服華法林(2毫克/千克，日1次，服用3天)的同時(shí)服用雷氏丹參片(5克/千克，一天2次，服用3天)，可影響R-華法林和S-華法林這兩種對(duì)映異構(gòu)體的藥動(dòng)學(xué)，并且增加其血漿濃度超過24小時(shí)，也同時(shí)延長凝血酶原時(shí)間（PT）超過兩天。在華法林達(dá)到穩(wěn)定期時(shí)，連續(xù)口服華法林(2毫克/千克，日1次)5天，再額外服用3天雷氏丹參片(5克/千克，一日2次)，不僅延長PT，而且增加已穩(wěn)定的R-華法林和S-華法林血漿濃度。實(shí)驗(yàn)表明，加用丹參片可增加華法林藥物濃度吸收率、血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)、最大濃度和半衰期，但減慢清除和R-華法林和S-華法林的表觀分布容積。

除丹參外，當(dāng)歸含有至少6種香豆素衍生物，有抑制血小板激活與凝集作用，可延長PT，與華法林合用可增加PT的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。此外，體外實(shí)驗(yàn)顯示具有抗血小板活性并可延長出血時(shí)間的草藥有小白菊、大蒜、銀杏、生姜、人參和甘草等。有些草藥含有可能增強(qiáng)華法林活性的香豆素，如紫苜蓿、茴芹、旱芹、母菊等。其他研究表明，食物中番木瓜、芹菜、胡蘆巴與抗凝藥華法林合用亦可增加出血危險(xiǎn)。

減弱華法林抗凝作用

美國芝加哥大學(xué)Yuan等完成的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)顯示，西洋參可減弱華法林的抗凝作用。該研究共納入了20名健康志愿者，這些志愿者每周有3日服用華法林5毫克/天。此外他們被隨機(jī)分成兩組，每日服用西洋參或安慰劑。結(jié)果顯示，服用西洋參兩周后，西洋參組的INR顯著低于安慰劑組，其INR曲線下面積(AUC)、華法林峰濃度和華法林AUC也都顯著低于安慰劑組。說明西洋參可減弱華法林的抗凝作用。

Yang還在Chun-SuYang教授的指導(dǎo)下，實(shí)施了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，來評(píng)估人參和華法林之間可能存在的相互影響。研究進(jìn)行了4個(gè)星期，在第1和第4個(gè)星期，20名健康志愿者連服3天華法林(5毫克/天)，從第2個(gè)星期開始，同時(shí)口服1克美國人參或安慰劑，一天2次。結(jié)果顯示，人參組第4個(gè)星期的INR峰值比第一個(gè)星期低，與安慰劑組相比，降低更為顯著。兩組INR峰值之差是-0.19(P＝0.0012)。Yang等提出，人參的主要有效成分——人參苷，可誘導(dǎo)肝臟化學(xué)酶的產(chǎn)生，促進(jìn)華法林代謝，這可以解釋兩者之間的相互作用。

研究還發(fā)現(xiàn)一些食物(花莖甘藍(lán)、芽甘藍(lán)、葡萄柚汁)及中藥(貫葉連翹、寧夏枸杞)可通過對(duì)細(xì)胞色素P450的作用來增強(qiáng)華法林的代謝，而導(dǎo)致INR降低，使華法林抗凝作用減弱。

中、西藥的聯(lián)用在不少情況下能改變西藥的藥動(dòng)學(xué)過程，特別是在西藥的安全劑量范圍很窄的情況下，這種聯(lián)用有可能在臨床上產(chǎn)生嚴(yán)重后果，如華法林。當(dāng)前，這方面的研究比較零星，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要。所以，學(xué)者們應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其的研究力度。由于一些慢性病患者和老年人的身體狀況與正常人不同，再加上其往往長期服用多種藥物，故應(yīng)將之作為重點(diǎn)研究人群。如果我們能夠用堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明中、西藥聯(lián)用時(shí)是如何改變西藥的藥動(dòng)學(xué)過程的，即可預(yù)測中、西藥聯(lián)用在具體的臨床工作中會(huì)導(dǎo)致何種后果，從而趨利避害，更好地為人類造福，中醫(yī)藥也就能更快地走向世界。