協(xié)同互補(bǔ)降低毒副作用——拉米夫定聯(lián)合中藥治乙肝研究成熱點(diǎn)

拉米夫定是核苷類抗乙肝病毒藥物，以其口服方便、高效、不良反應(yīng)少而備受歡迎。但長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥株，且停藥后又會(huì)出現(xiàn)病情反跳和復(fù)燃。中藥在治療慢性乙型肝炎方面，無(wú)論是抗病毒、恢復(fù)肝功能、防止肝纖維化、調(diào)整免疫機(jī)能，還是改善臨床癥狀等都有一定的特點(diǎn)。運(yùn)用拉米夫定聯(lián)合中藥治療慢性乙型肝炎的思路已成為新的研究熱點(diǎn)。

拉米夫定與單味中藥聯(lián)用

與苦參素聯(lián)用苦參素的有效成分是氧化苦參堿(純度達(dá)98%以上)。研究表明，其具有抗病毒、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、阻斷肝細(xì)胞凋亡、調(diào)控免疫、抗肝纖維化、促白細(xì)胞升高、降酶退黃等功效。

科研人員應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎，并與單獨(dú)使用拉米夫定進(jìn)行對(duì)照。在肝功能改善方面，聯(lián)合組3個(gè)月、6個(gè)月的顯效率分別為88%、90%，對(duì)照組則分別為50%、66%，聯(lián)合組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。在抑制乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制方面，6個(gè)月后聯(lián)合組乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）陰轉(zhuǎn)率為90%，略高于對(duì)照組80%；從停藥6個(gè)月后HBVDNA、e抗原（HBeAg）復(fù)陽(yáng)率看，聯(lián)合組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。表明兩藥聯(lián)合應(yīng)用起到了互補(bǔ)與協(xié)同作用，對(duì)恢復(fù)肝功能及抗病毒均有較好療效，可明顯提高拉米夫定抗乙肝病毒的治療效果，降低其停藥后的復(fù)陽(yáng)率，縮短其療程，從而減少病毒變異的發(fā)生。

與五味子制劑聯(lián)用五味子是目前常用的保肝降酶藥物?？蒲腥藛T運(yùn)用拉米夫定聯(lián)合五味子制劑治療乙型肝炎48例，結(jié)果表明經(jīng)兩藥聯(lián)合治療后，肝功能復(fù)常率及HBVDNA的轉(zhuǎn)陰率與單用拉米夫定組相比，有顯著性差異(P<0.01)。

與豬苓多糖聯(lián)用豬苓多糖系從豬苓中提取的有效成分，為葡乳糖多糖體。藥理實(shí)驗(yàn)表明，該藥能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，增加肝糖原合成及糖化異生作用，并能提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)抗體形成，改善肝功能，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶及抑制乙肝病毒復(fù)制。

科研人員觀察了拉米夫定聯(lián)合豬苓多糖對(duì)慢性乙型肝炎患者的療效。結(jié)果表明，治療8周時(shí)，兩組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率差異并不大，但24周、40周時(shí)差異有顯著性意義。提示拉米夫定聯(lián)合豬苓多糖治療慢性乙型肝炎療效肯定，安全性好，較單一使用拉米夫定能更有效地抑制乙肝病毒復(fù)制，提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，減少耐藥性的產(chǎn)生。

拉米夫定與中藥復(fù)方聯(lián)用

與葉下珠復(fù)方聯(lián)用科研人員對(duì)葉下珠復(fù)方和拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床療效做了比較。研究結(jié)果顯示，合用組肝功能復(fù)常率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率均高于拉米夫定組(P<0.05)，而HBVDNA陰轉(zhuǎn)率高于葉下珠復(fù)方組和拉米夫定組(P<0.01)；葉下珠復(fù)方組肝功能復(fù)常率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率均高于拉米夫定組(P<0.05)，而HBVDNA陰轉(zhuǎn)率低于拉米夫定組(P<0.05)。葉下珠復(fù)方由葉下珠、黃芪、三七等組成。研究證實(shí)，葉下珠復(fù)方聯(lián)用拉米夫定組既保持了葉下珠復(fù)方肝功能復(fù)常率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)，又保持了拉米夫定HBVDNA陰轉(zhuǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)，而且還能克服葉下珠復(fù)方HBVDNA陰轉(zhuǎn)率低，拉米夫定HBeAg陰轉(zhuǎn)率低的缺點(diǎn)。

與晶珠肝泰舒聯(lián)用晶珠肝泰舒以清熱解毒、祛濕退黃、扶正固本為組方原則。主要藥物有藏茵陳、唐古特烏頭、黃芪、苦荬菜、小檗、甘草等?？蒲腥藛T運(yùn)用晶珠肝泰舒聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型性肝炎。治療3個(gè)月后，兩組(治療組用晶珠肝泰舒聯(lián)合拉米夫定、對(duì)照組單用拉米夫定)在HBsAg、HBeAg、HBVDNA陰轉(zhuǎn)，肝功能復(fù)常以及癥狀、體征的恢復(fù)等方面差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但I(xiàn)FN-γ、IL-4水平變化則有顯著性差異。認(rèn)為在較短期的療程中，晶珠肝泰舒聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎，對(duì)調(diào)整特異性細(xì)胞免疫指標(biāo)IFN-γ、IL-4有較好作用。

與治肝靈沖劑聯(lián)用科研人員對(duì)拉米夫定、治肝靈沖劑聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的近期療效進(jìn)行了研究。治肝靈沖劑由黃芪、丹參、虎杖、白英等組成，能清理濕熱、健脾益氣、活血化瘀，可有效改善肝臟微循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)、加快解毒和提高免疫功能、改善肝功能和抑制肝炎病毒復(fù)制。單用拉米夫定與拉米夫定聯(lián)合中藥治肝靈沖劑治療慢性乙型肝炎，在HBVDNA轉(zhuǎn)陰方面，療效相近，無(wú)明顯差異，聯(lián)合組略優(yōu)于單用組；但在HBeAg的陰轉(zhuǎn)上，聯(lián)合組達(dá)64%，而單用組僅16%，差異顯著，且轉(zhuǎn)陰患者未發(fā)現(xiàn)有HBV前C區(qū)變異株；在改善肝功能方面，聯(lián)合組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率為88%，單用組為64%，統(tǒng)計(jì)學(xué)上亦有顯著差異。

與自擬扶正解毒湯聯(lián)用科研人員運(yùn)用自擬扶正解毒湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎。該方由生黃芪、茯苓、柴胡、虎杖、白花蛇舌草、茵陳組成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，扶正解毒湯聯(lián)合拉米夫定在抑制HBV復(fù)制方面具有協(xié)同作用，其HBVDNA陰轉(zhuǎn)率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率均高于單用拉米夫定組。

與養(yǎng)肝合劑聯(lián)用養(yǎng)肝合劑由丹參、連翹、山楂、女貞子等組成，具有健脾益氣、養(yǎng)肝益腎、清熱解毒、活血化瘀之功?？蒲腥藛T觀察了養(yǎng)肝合劑聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效。研究證實(shí)聯(lián)合用藥在抑制病毒復(fù)制，HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換及改善肝功能等方面均較單用拉米夫定療效好。停藥后隨訪6個(gè)月結(jié)果顯示，治療組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率和ALT正常率無(wú)明顯下降，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和抗-HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)率有所增加，提示有治療后效應(yīng)，反跳率較單用拉米夫定組低。

與肝纖方聯(lián)用科研人員采用肝纖方(制大黃、鱉甲、首烏、赤芍等)聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎31例，并與單用拉米夫定治療37例隨機(jī)對(duì)照觀察1年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝纖方配合拉米夫定治療組總有效率(完全應(yīng)答+部分應(yīng)答)達(dá)90.3%，與對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0.05)，且無(wú)1例乙肝病毒基因型變異(YMDD陽(yáng)性)發(fā)生；而對(duì)照組出現(xiàn)陽(yáng)性5例(占16.7%)；其他客觀指標(biāo)治療組也略優(yōu)于對(duì)照組。藥理研究表明，方中首烏、黃芪、赤芍、丹參等藥物能提高機(jī)體免疫力，使外周血CD3/CD4比值回升，能協(xié)助拉米夫定使病毒得以有效抑制。此外，還能克服拉米夫定促變異株形成及停服拉米夫定后病情反跳的發(fā)生。

拉米夫定治療后再聯(lián)合中藥治療慢性乙型肝炎

隨著拉米夫定治療慢性乙型肝炎的深入，耐藥變異已成為不容忽視的問(wèn)題?？蒲腥藛T將46例耐藥性乙型肝炎患者隨機(jī)分為A、B兩組，兩組均在繼續(xù)服用拉米夫定的基礎(chǔ)上加用甘草酸二銨、葡醛內(nèi)酯等保肝治療，以3個(gè)月為1個(gè)療程。在此基礎(chǔ)上A組加用苦參素400～600毫克/天，肌肉注射，1療程后B組未達(dá)顯效者列入A組治療，A組有效但未達(dá)顯效者繼續(xù)下1療程，無(wú)效或病情惡化者采用其他方法治療。治療結(jié)果顯示，A、B兩組HBVDNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為56.0%和42.8%及9.5%和11.1%，ALT復(fù)常率分別為64.0%和48.6%；綜合療效A組11.0%、B組2.0%，兩組差異顯著。表明苦參素對(duì)拉米夫定治療后的耐藥性乙型肝炎有較好療效。

鑒于拉米夫定單用治療的弊端，加之中醫(yī)藥在治療中體現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)，拉米夫定聯(lián)合中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的思路已經(jīng)成為新的研究方向，具有很大的研究?jī)r(jià)值。有學(xué)者認(rèn)為，中藥與拉米夫定聯(lián)合治療可能是通過(guò)中藥的預(yù)處理增強(qiáng)了拉米夫定的敏感性，中藥的多靶點(diǎn)抗病毒作用與拉米夫定的協(xié)同作用，彌補(bǔ)了拉米夫定用藥間歇期達(dá)不到有效作用濃度的不足，但此機(jī)理尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。由此可見(jiàn)，如何科學(xué)規(guī)范地證實(shí)其作用的確實(shí)有效性將是下一步應(yīng)當(dāng)認(rèn)真思考和探討的問(wèn)題。