圍繞胚胎后亞全能干細(xì)胞理論的相關(guān)研究完成

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所組織工程研究中心趙春華教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組，圍繞其提出的胚胎后亞全能干細(xì)胞理論開展的相關(guān)研究工作日前正式完成，研究主要圍繞分離與培養(yǎng)多種組織原始干細(xì)胞亞群及探究其生物學(xué)特性開展。

據(jù)趙春華教授介紹，胚胎后亞全能干細(xì)胞理論認(rèn)為，成體干細(xì)胞是人體發(fā)育過程中存留于多種組織中的具有多系分化能力的亞全能干細(xì)胞，它們在胚胎發(fā)育為成體后仍具有亞全能基因組，但逐漸丟失部分原始干細(xì)胞表型。如果在適當(dāng)?shù)奈h(huán)境下激活此類細(xì)胞的組織特異性基因表達(dá)程序，它們就能夠跨系分化為其他組織細(xì)胞。亞全能干細(xì)胞作為胚胎干細(xì)胞的后代在組織中與其他各個(gè)成熟階段的干、祖細(xì)胞共存。正如在骨髓中存在造血干細(xì)胞、髓系祖細(xì)胞、淋系祖細(xì)胞、T前體細(xì)胞及B前體細(xì)胞一樣，在組織中存在著干細(xì)胞“等級(jí)結(jié)構(gòu)”，亞全能干細(xì)胞則處于這種等級(jí)結(jié)構(gòu)的最上層。它們在胚胎發(fā)育成熟后逐漸丟失部分分化潛能，然后儲(chǔ)存在某些組織器官中，應(yīng)需進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，以維持人體發(fā)育和新陳代謝的平衡。亞全能干細(xì)胞因各自所處的微環(huán)境不同而向不同的組織分化，但在合適的環(huán)境下具有多系統(tǒng)分化潛能。與目前國際提出的“干細(xì)胞融合”及“橫向轉(zhuǎn)化”學(xué)說相比，該理論對(duì)于人體干細(xì)胞分化及多系轉(zhuǎn)化分子調(diào)控機(jī)制有更好的指導(dǎo)意義。從人體生理病理角度上講，該理論更加符合自體修復(fù)、自我更新的生理規(guī)則。

趙春華教授指出，圍繞其提出的胚胎后亞全能干細(xì)胞理論，研究工作主要分為4部分進(jìn)行：首先，證實(shí)心臟、肝臟、肺臟、腎臟、肌肉、真皮等組織來源的干細(xì)胞具干細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征；超過80%的以上細(xì)胞都處于G0/G1期；原始干細(xì)胞亞群細(xì)胞表型具有CD34、HLA-DR為陰性，CD44、CD29、CD13為陽性等特點(diǎn)；從胎兒多種組織中培養(yǎng)出原始干細(xì)胞亞群，并可誘導(dǎo)分化為成骨、軟骨、脂肪、肌肉、內(nèi)皮、上皮和神經(jīng)等組織細(xì)胞。

其次，在體內(nèi)外模型上證實(shí)原始干細(xì)胞亞群具有高度的分化潛能：在NOD/SCID小鼠體內(nèi)，原始干細(xì)胞亞群不僅有助于造血重建，從而分化為造血細(xì)胞，參與體內(nèi)血管新生及微血管損傷的修復(fù)，還能分化為氣管、肺、消化道的上皮細(xì)胞以及有功能的肝細(xì)胞。二次移植植入第二受體后，仍能夠分化為造血、內(nèi)皮、上皮和肝細(xì)胞，并進(jìn)一步證實(shí)此細(xì)胞屬于一種原始干細(xì)胞群體，參與機(jī)體內(nèi)多種組織的損傷修復(fù)。

第三，在動(dòng)物模型上證實(shí)原始干細(xì)胞亞群具有理想的再生優(yōu)勢，可重建受者組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功能。國內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)胎兒骨髓來源的原始干細(xì)胞亞群具有血液血管干細(xì)胞特性，在血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）的誘導(dǎo)下遷移并聚集成立體球樣微血管結(jié)構(gòu)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，在肝切除后肝臟再生的環(huán)境下，其能參與血管的修復(fù)或形成，為將來應(yīng)用于血液和血管性疾病的治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。進(jìn)行了急性心肌梗死患者自體骨髓原始干細(xì)胞亞群冠脈內(nèi)注射治療的安全性以及對(duì)心功能改善作用的研究，并探討了可能的分子機(jī)制。體內(nèi)外研究證實(shí)：骨髓原始干細(xì)胞亞群可生成心肌細(xì)胞及新生血管，改善患者心功能。通過在建立的小鼠肝臟損傷模型上的研究證實(shí)：原始干細(xì)胞亞群在體內(nèi)能顯著減小肝臟變性壞死的范圍和減輕肝纖維化的程度，為干細(xì)胞在肝臟疾病治療的應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。在建立的動(dòng)物皮膚移植模型的研究證實(shí)：異基因原始干細(xì)胞植入受體鼠體內(nèi)，可局部分化成皮膚干細(xì)胞，繼而形成各種不同類型的成熟皮膚細(xì)胞、完整的毛發(fā)組織。

最后，研究人員進(jìn)行了誘導(dǎo)特異性耐受研究。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，自體或異體骨髓原始干細(xì)胞亞群能抑制混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)和植物血凝素（PHA）刺激引起的T細(xì)胞增殖。該研究在國內(nèi)首次闡明骨髓原始干細(xì)胞亞群顯著下調(diào)DCs特征性分子的表達(dá)，阻止單核細(xì)胞向不成熟DCs的分化。此外，骨髓原始干細(xì)胞亞群可通過上調(diào)CD8等調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)揮其免疫抑制作用，顯著減少上清γ-干擾素和脂多糖激活的DCs白介素-12的分泌。該研究不僅為干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)，而且為干細(xì)胞在器官移植以及自身免疫性疾病治療等方面提供了新的理論依據(jù)。