益生菌:將來的輔助用藥

益生菌(probiotics)是指“以適當(dāng)劑量服用時對宿主(人或動物)健康有益的活體微生物制劑”,這一概念是由聯(lián)合國糧食與農(nóng)業(yè)組織(FAO)和世界衛(wèi)生組織(WHO)共同定義的。現(xiàn)全球已有數(shù)百種含益生菌的食物和食品添加劑在市場流通,它們分別被標(biāo)榜上了各種對人體有益的功能,如改善便秘、緩解疲勞和調(diào)節(jié)血脂等。許多傳統(tǒng)的食物,如發(fā)酵茶、酸奶等也被普遍認(rèn)為具有改善消化不良,甚至偏頭痛的功效。

對益生菌功效的爭論已呈山雨欲來之勢,但這些有益微生物究竟是怎樣發(fā)揮作用的?益生菌制品真的對人和動物的健康有益嗎?在益生菌的神話中,哪些是真實的,哪些是虛構(gòu)的?2006年6月14日,美國微生物學(xué)會基于2005年11月召開的一次學(xué)術(shù)研討會的討論結(jié)果,發(fā)布了一份報告,對未來益生菌在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的作用等問題進行了闡述。

我們被微生物包圍著

人自出生之時起,甚至在被娩出的過程中,許多細(xì)菌、病毒和其他微生物就開始在人體內(nèi)繁殖,并常年與人共生。在這個充滿微生物的世界中,人們早已適應(yīng)了環(huán)境中及體內(nèi)這些微生物的存在,將人與微生物分離開來既不可能,也不可取。微生物群落遍布我們的皮膚、腸道和其他腔隙,根除這些與我們共生的微生物必將打破機體的平衡,并可能導(dǎo)致慢性腹瀉、維生素缺乏、對食物產(chǎn)生不恰當(dāng)?shù)拿庖吣褪芑虬l(fā)生機會性感染。

在人腸道中,諸多共生菌株形成了一個龐大而復(fù)雜的體系,盡管該體系因個體的不同存在著很大差異,但他們通常都由數(shù)百種不同菌株組成,多數(shù)菌株是專性厭氧菌(>99%)。厭氧菌在缺氧的環(huán)境中可大規(guī)模增殖,但專性厭氧菌在嬰兒腸道內(nèi)的氧被兼性厭氧菌消耗殆盡之前是不能任意增殖的,因此,專性厭氧菌的活性在某種程度上受到了兼性厭氧菌的制約。

免疫系統(tǒng)的發(fā)育離不開微生物

任何動物都是通過固有和獲得性免疫這兩套免疫系統(tǒng)來抵御病原菌入侵的。固有免疫系統(tǒng)的作用是非特異性的,而獲得性免疫則是對特定病原體產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮特異性免疫作用的。

很多臨床和基礎(chǔ)研究均清楚地證實,共生微生物群落在人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育過程中發(fā)揮著中流砥柱的作用。用共生微生物菌株對無菌動物進行刺激后,試驗動物黏膜、胃腸道、呼吸道和泌尿生殖道的免疫系統(tǒng)活性才能被激活,并開始發(fā)揮防御功能。

另外,微生物群落的存在可使巨噬細(xì)胞更加活躍,并能促進炎癥前狀態(tài)的出現(xiàn),這有利于腫瘤壞死因子(TNF)和趨化因子MCP-1等炎癥前細(xì)胞因子的產(chǎn)生。長期服用益生菌可使固有免疫系統(tǒng)在宿主需要防御時被快速激活,而當(dāng)威脅不再時,其也可迅速失活。

益生菌調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的方式

固有免疫系統(tǒng)的功能就是非特異地識別并清除微生物,或在不能清除的時候?qū)⑺鼈儼饋怼Ｄc道上皮細(xì)胞可在微生物的刺激下分泌大量免疫球蛋白和細(xì)胞因子,這便是腸道固有免疫系統(tǒng)行使防御功能的重要形式。益生菌的治療目標(biāo)就是激發(fā)腸道免疫系統(tǒng)的這種功能,使機體達到免疫穩(wěn)態(tài),并在隨時對共生微生物和與其有相似抗原決定簇的病原微生物產(chǎn)生反應(yīng)的同時,不引發(fā)過激的炎性反應(yīng)。

益生菌可通過Toll樣受體(TLR)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能。TLR是一種跨膜蛋白,其是固有免疫系統(tǒng)行使防御功能過程中重要的信息傳遞者,其與特定物質(zhì)結(jié)合后可激活脊椎動物的免疫系統(tǒng)。益生菌可干擾與其發(fā)生相互作用的其他細(xì)菌及宿主腸道表皮細(xì)胞上的TLR,進而調(diào)節(jié)一些抗體的水平,這也是共生微生物給宿主帶來的益處之一。

固有免疫系統(tǒng)中的某些細(xì)胞可對獲得性免疫系統(tǒng)發(fā)出指令,因此,益生菌可通過固有免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)獲得免疫系統(tǒng)對環(huán)境中其他抗原所產(chǎn)生的反應(yīng)。固有免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞均可與體內(nèi)的微生物發(fā)生相互作用,將抗原加工并呈遞給輔助T細(xì)胞,并由后者決定要對抗原產(chǎn)生何種免疫反應(yīng)。因此,在理論上,益生菌可通過調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞的活性,間接調(diào)節(jié)獲得免疫系統(tǒng)的功能。

通過多種機制增強機體防御功能

益生菌除可通過增強免疫系統(tǒng)達到預(yù)防疾病的作用外,還可通過多種途徑與體表和體內(nèi)的細(xì)菌發(fā)生相互作用,這種作用可能對宿主有益,也可能有害。

益生菌可直接與致病微生物相互作用,使它們難以致病,這種方式最典型的例子便是治療腹瀉。益生菌可加固腸道中的天然生物屏障,使致腹瀉的病原體無孔可入。

另一種益生菌所致微生物間相互作用的形式是“競爭排斥”。微生物群落均有制約其他細(xì)菌克隆化的能力,這些克隆化的菌株可形成一層生物學(xué)屏障,防止致病菌在共生菌群生長的部位形成克隆。這種競爭抑制很可能是因相似的菌株所需代謝底物和賴以生存的物理環(huán)境及生長其所必需的細(xì)菌素都相同造而成的。

多數(shù)病原微生物屬于需氧菌或兼性厭氧菌,當(dāng)腸道內(nèi)微生態(tài)體系失調(diào)時,局部氧分子濃度升高時,有利于病原微生物的生長和繁殖。此時給患者服用耗氧的益生菌可降低局部氧分子濃度,抑制病原菌的生長,恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡,從而達到防治疾病的目的。

此外,益生菌的代謝產(chǎn)物乙酸、丙酸、乳酸、細(xì)菌素和其他活性物質(zhì)共同構(gòu)成了一層具有防御功能的化學(xué)屏障,阻止外來菌株的繁殖。

為何要補充益生菌

益生菌療法對患病者和健康人均適用,理論上,改變?nèi)梭w的共生菌群即可改變機體的防御能力,因此益生菌可治療某些特定的疾病,但為何要讓健康人也服用益生菌呢?現(xiàn)在雖沒有益生菌對健康人有益的確鑿證據(jù),但現(xiàn)已明確,人體的免疫功能需要有微生物的刺激才能充分發(fā)揮作用,因此,健康人也應(yīng)及早接觸多種細(xì)菌,以刺激免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟,但目前尚不清楚接觸何種特定的菌株對人體有益。

益生菌能治療哪些疾病

理論上,益生菌可預(yù)防并治療多種感染性疾病和自身免疫病,那么,益生菌能成為將來的藥物嗎?如今,先進的研究手段使研究者們可深入探究人體的構(gòu)造、免疫系統(tǒng)的機能和疾病的發(fā)生過程。隨著益生菌治療的普及,越來越多的研究者把目光投向了這種療法。迄今為止,益生菌在人體的使用仍僅限于對疾病進行預(yù)防或支持性治療,而非根治療法,下面就列舉一些已經(jīng)人群研究驗證的益生菌治療有效的部分疾病。

腹瀉 證明益生菌治療有效最確鑿的例子莫過于用其治療輪狀病毒感染性腹瀉。多種益生菌均可使輪狀病毒感染患兒急性水樣瀉的持續(xù)時間縮短。另有很多試驗均證實,益生菌對其他病原體導(dǎo)致的腹瀉亦有效。

隱窩炎 隱窩炎是一種回腸隱窩的復(fù)發(fā)性炎癥,該隱窩通常是在因潰瘍性結(jié)腸炎接受結(jié)腸切除術(shù)后形成的,而因腫瘤或外傷切除結(jié)腸的患者很少發(fā)生。用益生菌預(yù)防和治療潰瘍性結(jié)腸炎均有效,因此治療隱窩炎同樣有效。

腸易激綜合征 有些特定配方的益生菌制劑可治療腸易激綜合征,且在治療過程中常會導(dǎo)致宿主細(xì)胞因子水平的變化,這表明某些益生菌有抗炎活性。

膀胱癌 用干酪乳酸桿菌治療可降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率。

泌尿生殖道感染 某些乳酸桿菌菌株可對抗尿道炎和細(xì)菌性陰道炎等泌尿生殖道感染。

艱難索狀芽孢桿菌感染 用布拉酵母菌治療可縮短艱難索狀芽孢桿菌感染的持續(xù)時間。

特異性濕疹 口服鼠李糖乳桿菌和羅伊乳桿菌均對特異性濕疹患者有益。

此外,許多益生菌的配方也被用于動物飼養(yǎng)。比如歐盟已禁止給家畜使用抗生素,這使歐洲農(nóng)場益生菌的使用率高于世界其他地區(qū)。

將來除上述領(lǐng)域外,益生菌的應(yīng)用領(lǐng)域可能還包括:針對特殊感染和菌群失調(diào)實施生物治療,排除有害生物群落(如幽門螺桿菌);調(diào)整免疫缺陷患者的免疫狀態(tài);改變宿主的營養(yǎng)狀態(tài)和物質(zhì)代謝功能等。

很多益生菌制劑均為活菌制劑,給患者服用這樣的制劑是有一定潛在危險的,比如可能會導(dǎo)致感染。那么用分離出來的微生物活性成分或其代謝終產(chǎn)物替代活菌制劑是否可行呢?對這個問題尚無定論。除微生物本身外,能夠選擇性刺激有益微生物生長的不可消化成分,即益生元(prebiotics)可通過促進體內(nèi)益生菌的生長而加強益生菌的作用。將益生菌與益生元相混合的制劑稱為合生元(synbiotics),這種劑型理論上可使益生菌的效能得到最大發(fā)揮。

對益生菌的研究有待加強

理論上,包括細(xì)菌、病毒、古細(xì)菌、真菌和原生動物等多種參與構(gòu)成人體共生生物群落的微生物均可作為益生菌,選擇并檢驗用于治療的益生菌是一項漫長而艱巨的工作。研究者首先要考慮選擇待測的菌株,然后還必須選擇體內(nèi)和體外的檢測方案。備選的菌株必須能對酸和膽汁有較好的耐受性,以確保它們能到達最終定居的位置。

益生菌的配方應(yīng)具備2個基本條件:①安全,這是最重要的,所用菌株均不能為致病菌株,尤其不能對免疫功能低下者致病;②益生菌中不得含有編碼抗生素抵抗基因的質(zhì)粒,因為這種基因可能會隨質(zhì)粒被轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)的其他病原體中,使病原體出現(xiàn)耐藥。

在人們對益生菌的了解過程中,仍有一些重要的問題有待解決,比如:哪種成分促成了益生菌在臨床應(yīng)用時表現(xiàn)出的療效?在益生菌治療過程中,宿主的免疫系統(tǒng)究竟受到了何種影響?服用活體細(xì)菌是益生菌在體內(nèi)發(fā)揮作用的必要條件嗎?這些問題都需要科研工作者從分子水平加以探求。