大孔樹脂可用于中藥復方純化

中藥復方是中醫(yī)臨床治療的主要形式，然而中藥復方制劑“粗、大、黑”問題嚴重制約了其發(fā)展。探索行之有效的純化方法為中藥新藥研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)之一。大孔樹脂（以下簡稱樹脂）吸附分離技術(shù)是20世紀60年代末發(fā)展起來的分離新技術(shù)，該技術(shù)以樹脂為工具，可達到分離混合物、“去粗取精”的目的。四川大學華西藥學院的侯世祥教授對含不同組分的中藥復方進行了吸附純化工藝和特性的研究，以探索樹脂純化技術(shù)在中藥復方中應用的可行性與規(guī)律。

可行性與規(guī)律

侯世祥介紹，在使用同一樹脂型號（LD605）分離、純化含生物堿、皂苷、蒽醌、水溶性酚性成分的中藥復方時，純化后保留率大于75%；純化前后樣品初步臨床試驗有效率無顯著差異。復方制劑經(jīng)純化后有效部位或成分的含量（純度）可提高10～14倍；臨床用藥劑量下降6～7倍。但同一成分樹脂型號不同則吸附量有較大差異。如黃連水提液，以小?堿為樣本，LD605的比吸附量是NKAII的三倍多。這說明使用大孔樹脂純化技術(shù)在對中藥復方進行中純化是可行的，但應根據(jù)不同成分和情況選用適當?shù)臉渲?/p>

此外，侯世祥還對在中藥復方中使用該技術(shù)的一些規(guī)律進行了摸索。他認為對復方有效成分（部位）進行純化時，在使用同一樹脂及相同純化工藝條件下，復方中小?堿、大黃蒽醌保留率為80%～85%，而單味藥材幾乎達到100%；復方中小?堿在LD605樹脂中的比上柱量為0.877毫克/克，單方為21.12毫克/克；復方比吸附量為0.807毫克/克，單方為19.66毫克/克，復方的比吸附量僅為單方的1/24。這說明多種成分共存時，存在競爭吸附位點的問題，不能以單方的比吸附量或比上柱量預算樹脂用量。在同一樹脂及相同純化工藝條件下，50%乙醇對小?堿洗脫率為96.86%，但不能將同時存在的延胡索乙素洗脫，這說明復方中含有不同生物堿時宜用不同洗脫劑解吸。

侯世祥指出，樹脂用于單味中藥或復方的分離純化是可行的，但應針對具體品種明確純化目的，充分說明選用該法的必要性；中藥注射劑需純化、精制，用樹脂更應慎重，以確保安全有效，應選同類樹脂中有機物殘留量限度最低者或采用注射劑專用樹脂。

應用與規(guī)范

侯世祥認為，為使樹脂分離技術(shù)合理用于中藥的純化，在理論與實踐上不斷完善，保證研制的中藥新藥安全有效，應據(jù)分離純化對象和樹脂分離純化工序，建立評價樹脂純化效果的指標與方法，規(guī)范樹脂純化工藝技術(shù)，以監(jiān)控技術(shù)應用的合理性。侯世祥從純化效果的化學評價、安全性與有效性評價、純化工藝合理性評價、藥液上柱吸附分離效果評價、樹脂壽命的評價幾方面進行了講解。

純化效果的化學評價指標與方法可選用沉降密度、比上柱量、比吸附量、比洗脫量、保留率、純度等樹脂吸附特性參數(shù)，或其它能相應標志吸附純化效果量變的參數(shù)與方法來評價上柱、吸附、洗脫三個主要分離純化過程的效果、質(zhì)量、效益。

純化效果的安全性與有效性評價應充分考慮采用樹脂純化的必要性與方法的合理性，尤其是復方混合提取上柱純化。侯世祥指出，用樹脂分離純化復方是發(fā)展趨勢，但應作相應的、足以能說明純化效果的研究，并提供試驗資料。一般情況，僅用一個指標，一種洗脫溶劑是不能說明其純化效果的。應據(jù)處方組成，盡可能地以每味藥的主要有效成分為指標，監(jiān)控各吸附分離過程。在指標的選擇原則上，屬單一成分、有效部位的新藥用理化指標即可?；旌仙现兓?，除理化指標外還應配合主要藥效學對比試驗，以保證上柱前與洗脫后藥物的等效性。侯世祥強調(diào)，純化效果的好壞還反應在經(jīng)純化不能引入有害物質(zhì)上，應建立成品中樹脂殘留物或可能的裂解產(chǎn)物的檢測項目與方法，并制訂合理限量（單一成分、有效部位僅控制原料）。

在純化工藝合理性評價方面，前處理可由樹脂生產(chǎn)廠家來完成，主要指標為殘留物限度。再生合格與否的評價指標為殘留物限度、比吸附量和洗脫量。

藥液上柱吸附分離效果評價方面，由于上柱、吸附、洗脫是樹脂純化工藝的主要工序，建立合理評價指標也十分重要，如吸附泄漏點(上柱終點)、洗脫起點、洗脫終點判定方法，防止泄漏與漏洗；提供樹脂用量，上柱、洗脫流速，洗脫劑種類用量；提供純化工藝具體參數(shù)如柱規(guī)格、上柱溫度、藥液濃度等。

樹脂的再生次數(shù)即使用壽命的評價與樹脂質(zhì)量、純化對象、工藝條件有關(guān)。一般來說，樹脂組成、結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性方面，非極性＞中等極性＞極性＞強極性。樹脂經(jīng)幾百次的吸附解吸，有裂解的可能性。堿性條件下，氧化劑作用，可裂解為苯乙酮或苯二乙酮類。侯世祥建議廠家、研制單位提出參考數(shù)據(jù)，在實踐中提出定型樹脂的使用期限。他認為用比吸附、洗脫量或吸附容量是否穩(wěn)定來衡量較為適宜。純化同一品種的樹脂，當其吸附容量下降30%以上，則應視為不宜再使用。