脫水長(zhǎng)春堿合成新工藝提高收率

大連理工大學(xué)的研究人員日前對(duì)脫水長(zhǎng)春堿（AVLB）的合成新工藝進(jìn)行了有益的探索，找到了一條收率更高的新路線。

AVLB是近年來剛剛被開發(fā)出來的抗腫瘤新藥，但是，AVLB在長(zhǎng)春花中的含量很低，僅占長(zhǎng)春花葉干重的0.0003%。因而人們將注意力轉(zhuǎn)移到由長(zhǎng)春花中含量較多的文多靈和長(zhǎng)春質(zhì)堿合成AVLB的研究上。目前，AVLB的全合成方法主要有兩類，即酶法合成和化學(xué)法合成；此外也有半合成的方法，即由VLB脫水形成AVLB。但目前已報(bào)道的幾種方法，步驟多、操作復(fù)雜、不易工業(yè)化。

在實(shí)驗(yàn)中，研究人員把20毫克文多靈、21.4毫克酒石酸長(zhǎng)春質(zhì)堿（相當(dāng)于14.7毫克長(zhǎng)春質(zhì)堿），兩者物質(zhì)的量比為1∶1，加幾滴pH值為1的稀鹽酸溶解后，加入4毫升三氯化鐵（2毫摩爾/升）混勻，密封4℃反應(yīng)13小時(shí)；加適量氨水終止反應(yīng)（溶液調(diào)至pH值7），高速離心，離心后的殘留固體用氯仿浸泡，多次混勻后，收集氯仿相揮干得中間物16.4毫克（得率為47.3%）；加0.4毫升pH值為1的稀鹽酸溶解，向溶解物中加3.5毫升NaBH4(2毫摩爾/升），室溫（25℃）密封反應(yīng)45分鐘后，氯仿萃取收集產(chǎn)物，揮發(fā)干后加少量甲醇溶解。0℃密封放置24小時(shí)后出現(xiàn)結(jié)晶物，經(jīng)多次結(jié)晶、重結(jié)晶后得到純化的AVLB為11.9毫克，收率為34.3%（反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)高效液相檢測(cè)，主要物質(zhì)純度為86.2%，該產(chǎn)物0℃密封放置后可結(jié)晶，經(jīng)過多次結(jié)晶、重結(jié)晶得到純化的AVLB）?？蒲腥藛T將實(shí)驗(yàn)中所得結(jié)晶物經(jīng)紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜和核磁共振氫譜檢驗(yàn)，確證為AVLB。

本方法是在氧化劑Fe3+存在下引發(fā)反應(yīng)，使長(zhǎng)春質(zhì)堿和文多靈連接生成中間物，中間物在NaBH4的作用下還原生成AVLB。研究人員通過跟蹤檢測(cè)產(chǎn)物得到最佳的反應(yīng)條件。他們發(fā)現(xiàn)，本方法有幾個(gè)最主要的影響因素：Fe3+終濃度與文多靈的物質(zhì)的量比在180∶1左右時(shí)，可以達(dá)到最大程度的連接，生成的中間物里面幾乎沒有未反應(yīng)的文多靈和長(zhǎng)春質(zhì)堿；Fe3+反應(yīng)時(shí)間在13～17.5小時(shí)范圍內(nèi)，反應(yīng)可以充分進(jìn)行；NaBH4終濃度與文多靈的物質(zhì)的量比在100∶1左右時(shí)，AVLB產(chǎn)率最大。據(jù)介紹，這種新的路線優(yōu)化了合成AVLB的工藝，AVLB結(jié)晶物的收率為34.29%；與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，本方法得到的產(chǎn)物收率最高，工藝簡(jiǎn)單，操作安全，適合生產(chǎn)。