微乳給藥兼具多重優(yōu)勢(shì)

微乳作為新出現(xiàn)的給藥系統(tǒng)之一，近年來(lái)被用于多種藥物的制劑研究中。大量的研究證明，微乳給藥系統(tǒng)對(duì)于主藥（包括多種天然藥物）成分具有良好的增溶作用，并能促進(jìn)其吸收，提高生物利用度以及減少過(guò)敏反應(yīng)等，顯示了它作為給藥載體的多種良好優(yōu)勢(shì)。

對(duì)主藥明顯增溶

研究人員觀察了O/W型微乳對(duì)槲皮素的增溶作用。他們以三角相圖法制備了聚山梨酯80-乙醇-花生油-水的微乳體系，考察了微乳對(duì)槲皮素的增溶作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)槲皮素在微乳中的溶解度為水中的50倍以上。

在大黃復(fù)方液體噴霧劑的制備中，研究人員應(yīng)用泊洛沙姆-108為乳化劑，乙醇為助乳化劑，處方中的姜黃、金銀花揮發(fā)油為油相，借助三元相圖的研究手段確定微乳配方，使復(fù)方中的揮發(fā)油形成微乳后穩(wěn)定分散于制劑中。由此研究可以看出，微乳增加了中藥復(fù)方制劑中難溶性揮發(fā)油類(lèi)藥物的溶解度，提高了中藥復(fù)方液體制劑的穩(wěn)定性。

在對(duì)去甲斑蝥素（NCTD）微乳的制備和質(zhì)量評(píng)價(jià)方法的研究中，科研人員根據(jù)偽三元相圖優(yōu)選處方，分別考察微乳制劑的穩(wěn)定性、形態(tài)和對(duì)NCTD的溶解性。經(jīng)氣相色譜法測(cè)定，在油酸乙酯、水、微乳中NCTD的含量分別為8.03毫克/升、94.63毫克/升、183.8毫克/升，微乳能顯著提高溶解性。已有的研究證明，喜樹(shù)堿具有抗癌作用，難溶于水，制成微乳后溶解量至少是水溶液中的23倍，含藥量達(dá)300毫克/升時(shí)室溫下可保持30天，性質(zhì)穩(wěn)定。

微乳在中藥中應(yīng)用方面的研究較少，且多數(shù)是應(yīng)用中藥提取的單體有效成分。若能利用微乳技術(shù)可以同時(shí)增溶不同脂溶性藥物的特點(diǎn)，制成新型中藥復(fù)方微乳給藥系統(tǒng)，則有可能提高中藥液體劑型的療效和生物利用度，解決中藥脂溶性成分的溶解度問(wèn)題，這對(duì)于中藥制劑的現(xiàn)代化具有重要意義。

提高生物利用度

國(guó)內(nèi)學(xué)者曾經(jīng)分別對(duì)自制和進(jìn)口環(huán)孢素A（CyA）口服微乳濃縮液，采用高效液相色譜法測(cè)定血藥濃度，對(duì)其藥動(dòng)學(xué)和相對(duì)生物利用度進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：兩種制劑中CyA的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程均符合口服吸收二室模型。自制CyA微乳濃縮液的相對(duì)生物利用度為101.1%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩種制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），也就是說(shuō)，兩種制劑具有生物等效性。

研究人員制備了O/W型水飛薊素微乳濃縮液，采用鼠在體小腸段回流實(shí)驗(yàn)，紫外分光光度法測(cè)定藥物濃度，在整個(gè)小腸、回腸、空腸、十二指腸以及結(jié)腸中的吸收速率常數(shù)依次是每小時(shí)6.22×10-2，2.27×10-2，1.9×10-2，1.05×10-2，0.43×10-2，將水飛薊素增溶到聚氧乙烯油和卵磷脂-膽鹽混合膠束中，在空腸的吸收明顯低于水飛薊素微乳（P＜0.01），且混合膠束對(duì)空腸黏膜有較強(qiáng)的刺激性，顯示了微乳作為水飛薊素載體的優(yōu)越性。

以尼莫地平（NMP）為模型藥物，對(duì)其微乳、自微乳、片劑3種制劑的生物利用度進(jìn)行比較研究。采用新西蘭大白兔單次口飼NMP制劑（2毫克/千克），用HPLC法測(cè)定血漿中NMP的濃度。結(jié)果在相同給藥劑量條件下，自微乳和微乳的生物利用度分別是片劑的1.41倍和4.86倍，且微乳是自微乳的3.45倍，說(shuō)明微乳處方具有較好的胃腸道促吸收作用（主要是表面活性劑的作用），同時(shí)證明了表面活性劑促吸收作用與濃度有關(guān)，自微乳處方中的高濃度表面活性劑反而降低了藥物的吸收。這些說(shuō)明，生物利用度從大到小依次為微乳、自微乳、片劑，且存在顯著性差異（P＜0.01)。

國(guó)內(nèi)研究人員還對(duì)W/O型胰島素微乳的口服吸收機(jī)制進(jìn)行了探討。他們把狗十二指腸給予15IU/千克的胰島素微乳（其中125Ⅰ-胰島素濃度相當(dāng)于150μCi/千克），同位素示蹤法測(cè)定其上腔靜脈及下腔靜脈血藥濃度。結(jié)果表明：反映淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的上腔靜脈血藥濃度峰值是反映門(mén)靜脈吸收的下腔靜脈血藥濃度峰值的2.55倍，說(shuō)明胰島素微乳口服吸收的主要途徑為淋巴途徑。

研究人員制備低分子肝素納米脂質(zhì)體與微乳制劑，進(jìn)行大鼠口服吸收后抗凝效果的比較。結(jié)果低分子肝素納米脂質(zhì)體平均粒徑為84.1納米，包封率為23.6%，微乳平均粒徑52.8納米；大鼠灌胃微乳及脂質(zhì)體后，血液凝固時(shí)間顯著延長(zhǎng)。表明納米脂質(zhì)體及微乳對(duì)低分子肝素大鼠口服吸收均有良好的促進(jìn)作用，微乳效果好于納米脂質(zhì)體。

聯(lián)苯雙酯是我國(guó)學(xué)者在研究合成五味子丙素過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的具有對(duì)多種化學(xué)性肝損傷動(dòng)物模型有保護(hù)作用的中間體，后開(kāi)發(fā)成一種治療肝炎的新藥。國(guó)外研究者將聯(lián)苯雙酯微乳前體與pH值為1.2的鹽酸溶液混合后，粒徑為284納米，在兩小時(shí)內(nèi)無(wú)明顯變化，表明經(jīng)胃腸給藥后可較好地乳化分散，同時(shí)穩(wěn)定性也較好。在體內(nèi)的試驗(yàn)表明，該微乳前體與聯(lián)苯雙酯的羧甲纖維紗鈣溶液相比，生物利用度提高了9.8倍。

對(duì)布洛芬微乳的透皮吸收行為研究結(jié)果表明，表面活性劑用量對(duì)布洛芬微乳的透皮能力有顯著影響?？偙砻婊钚詣┯昧繌?0%降至36%，微乳B比C的滲透量增加了7.5倍。其原因可能是在含表面活性劑量低的微乳中藥物的熱力學(xué)活性增加，導(dǎo)致滲透能力增強(qiáng)；同時(shí)還表明布洛芬微乳的透皮機(jī)制可能是微乳有很高的藥物濃度，能起到藥物儲(chǔ)庫(kù)的作用，可產(chǎn)生較高的濃度梯度，且微乳液滴粒徑為納米級(jí)，促使了布洛芬透皮吸收。

增強(qiáng)藥物靶向性

為了研究NMP微乳在小鼠體內(nèi)血、腦、肝等組織的分布并評(píng)價(jià)其靶向性，研究人員將NMP微乳及其乙醇溶液、膠束溶液小鼠尾靜脈給藥，用HPLC法測(cè)定血漿、腦及肝臟中NMP的濃度。結(jié)果NMP微乳組與乙醇溶液組、膠束溶液組相比，腦組織中藥物分布明顯提高（P＜0.05），血漿和肝臟中藥物分布無(wú)顯著性差異（P）0.1），腦組織相對(duì)攝取率分別為2.54和2.51。這表明NMP微乳改變了藥物在小鼠體內(nèi)的分布，具有一定的腦靶向性。

國(guó)內(nèi)研究人員考察了NCTD微乳的形態(tài)、粒徑分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠體內(nèi)的組織分布、藥動(dòng)力體外藥效學(xué)。結(jié)果顯示，制得的NCTD微乳較NCTD溶液在小鼠體內(nèi)的分布有明顯不同，表現(xiàn)為：NCTD微乳具有較長(zhǎng)的血漿半衰期；NCTD微乳于靜脈給藥后0.5小時(shí)在肝臟中達(dá)到最大值，約為NCTD溶液濃度的2.4倍；360小時(shí)NCTD微乳仍有4.8%，而NCTD注射劑僅剩0.9%；靶向效率（re=1.62）、總靶向系數(shù)（Te=0.43）和相對(duì)分布效率（RTe=0.19）等靶向評(píng)價(jià)指標(biāo)均表明NCTD微乳具有較強(qiáng)的肝靶向性；NCTD微乳可明顯減少NCTD在腎臟中的分布。微乳制劑的體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，微乳對(duì)肝臟腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的親和性和靶向釋藥性，可提高抗癌藥物的靶向效率。

長(zhǎng)春新堿是從抗癌中藥長(zhǎng)春花葉中提出的二聚吲哚類(lèi)生物堿，臨床治療急性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤有確切療效，但由于具有較大的神經(jīng)系統(tǒng)毒性和局部刺激性，限制了其在臨床上的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)研究人員用PEG磷脂和膽固醇作為表面活性劑，含維生素E的油酸溶液作為油相，制備了長(zhǎng)春新堿微乳注射液。結(jié)果其血漿的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）明顯高于游離長(zhǎng)春新堿的血漿的AUC，心、脾、肝的AUC明顯低于游離長(zhǎng)春新堿。t1/2α，t1/2β明顯長(zhǎng)于游離長(zhǎng)春新堿。腫瘤部位的AUC和腫瘤重量的抑制率均顯著微乳有更強(qiáng)的抗腫瘤作用和更低的毒性。此結(jié)果表明微乳是良好的腫瘤靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的載體。

減少過(guò)敏反應(yīng)

某些藥物的微乳化可使其原有的過(guò)敏反應(yīng)減少，但對(duì)其機(jī)制卻有待深入研究。

紫杉醇注射劑在臨床應(yīng)用中常出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，其中的增溶劑聚氧乙烯蓖麻油是引起過(guò)敏反應(yīng)的主要原因。研究人員用卵磷脂、泊洛沙姆188和CremophorEL制備了紫杉醇微乳注射液。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，豬對(duì)該微乳的過(guò)敏反應(yīng)明顯減輕。另外，研究人員通過(guò)紫杉醇微乳對(duì)其急性過(guò)敏反應(yīng)和大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行考察。其急性過(guò)敏試驗(yàn)顯示：紫杉醇注射認(rèn)在第1次給藥后即出現(xiàn)豚鼠死亡，而自微乳組肌內(nèi)注射時(shí)無(wú)過(guò)敏反應(yīng)癥狀出現(xiàn)，大劑量腹腔注射后少數(shù)出現(xiàn)大小便失禁和活動(dòng)量減少，其過(guò)敏反應(yīng)的程度和死亡率明顯低于紫杉醇注射劑。