反義藥物開發(fā)蓬勃開展

反義藥物是一種具有高度選擇性（專一性）的特殊核苷酸類物質(zhì)，若按其化學(xué)屬性應(yīng)歸屬于寡核苷酸類物質(zhì)。由于它只同人體內(nèi)對應(yīng)的mRNA結(jié)合，不會影響人體其他組織，故是一種非常安全的藥物。

迄今為止，醫(yī)學(xué)界所了解的疑難雜癥絕大多數(shù)與體內(nèi)某些基因的病變有關(guān)，包括腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、糖尿病、視網(wǎng)膜黃斑退化癥、克羅恩氏癥（慢性結(jié)腸炎）、非典型性肺炎（SARS）、血管炎以及艾滋病引起的并發(fā)癥（如巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎）等，而反義藥物能在第一時間內(nèi)制止能產(chǎn)生致病蛋白質(zhì)的基因，如果可開發(fā)出針對上述病變基因的反義藥物，就能從源頭上遏制致病蛋白質(zhì)從而治療疾病。

美德相關(guān)研究成果頻出

在經(jīng)歷了長達20多年的研究以后，國外的反義藥物開發(fā)業(yè)現(xiàn)已進入了蓬勃發(fā)展階段。據(jù)了解，以美國和德國為主的西方發(fā)達國家所開發(fā)并已進入臨床試驗階段的反義藥物新藥約有38種之多，處在實驗室研究階段的反義藥物更多達上百種。

1998年8月27日，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準了由ISIS公司開發(fā)的全球第一個反義藥物“Vitravene”在美國上市。該藥主治艾滋病患者中十分常見的巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎。Vitravene為注射劑，患者每月只需注射一次藥物（利用專用針頭直接注射進眼球內(nèi)），有效率高達80%~90%。緊隨ISIS公司之后，美國Eyetech制藥公司于2001年上市了第二個眼科用反義藥物Macugen。此藥主要用于治療老年人中十分常見的視網(wǎng)膜黃斑退化癥。迄今為止，尚無藥物能治愈上述兩種眼病，因而這兩個專治棘手眼病的新型反義藥物的上市，極大地激發(fā)了西方制藥廠商開發(fā)反義藥物的熱情。

2003年又有一個“重磅炸彈”級的反義藥物Fuzeon在美國上市。此藥是新一代抗艾滋病病毒（HIV）新藥，屬于病毒的融合阻止劑類藥物，能“鎖定”HIV基因，使其無法發(fā)揮“融合”功能并在人類T淋巴細胞內(nèi)復(fù)制，并最終消亡。Fuzeon的發(fā)明在迄今所開發(fā)的艾滋病治療藥中堪稱為“里程碑”，開創(chuàng)了艾滋病的全新治療思路。

2003年以后，美國FDA又先后批準了幾種反義藥物新藥上市，其中包括：專治發(fā)病率較高的慢性淋巴細胞白血病的Genasense、專治多發(fā)性硬化癥的藥物Tysabri。與此同時，英國和以色列兩國共同開發(fā)出一種專治重癥肌無力的新型反義藥物EN－101（Monasen）。鑒于重癥肌無力在美國也是一種發(fā)病人數(shù)相對較多的罕見病，故美國FDA本著特事特辦的態(tài)度于2003年11月24日正式批準英、以兩國共同研制的EN－101（Monasen）獲得美國“罕見病用藥新藥”證書，準予在美國銷售。據(jù)介紹，EN－101是一種直接針對產(chǎn)生乙酰膽堿酶的mRNA的反義類藥物，而乙酰膽堿酶的過量分泌是引起重癥肌無力的直接原因。

2006年6月9日，美國FDA又批準了一種新型反義藥物在美國上市——ISIS－301012（RASONS）。它是一種專門治療家族性（遺傳性）哮喘的新藥，可從源頭上遏制哮喘的發(fā)生，降低急性哮喘的死亡率。

由于反義藥物均為蛋白質(zhì)類藥物，故一般只能加工成注射劑（如上述已批準上市的所有反義藥物均為注射劑）。近悉，美國Hybridon公司已開發(fā)出一種適合口服給藥的新型反義藥物。它是一種抗癌藥，可用于治療十分常見的非小細胞肺癌，目前已進入Ⅲ期臨床。一旦通過臨床試驗，它將成為世界上首個專門用于治療肺癌的口服抗癌新藥，且無常規(guī)化療藥物的毒副作用。

美國Biogen公司開發(fā)的一種全新反義藥物——Newgene正處在臨床試驗之中。據(jù)介紹，此藥的目標并非致病蛋白質(zhì)的基因物質(zhì)，而是人類肝臟里的一種常見酶——P450，可以解決P450酶分解進入體內(nèi)藥物（首過效應(yīng)）的難題。國外所進行的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗已證實，如將該藥與常見抗焦慮癥藥物丁螺旋酮配伍使用，不僅能使后者的用藥劑量減少一半，而且可因此減少其毒性、增強療效。更妙的是，只要停止使用該藥，肝臟中就能自動恢復(fù)產(chǎn)生P450酶，故不會對肝臟P450酶的生成機制形成永久性影響。該藥一旦上市，將對現(xiàn)有藥物的給藥和使用方式產(chǎn)生強烈沖擊。

德國較早從事反義藥物開發(fā)的生物工程公司Antisense Pharm已研制出若干個新型抗腫瘤反義藥物，它們專門抑制特定的關(guān)鍵腫瘤蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。如AP12009在動物實驗中已顯示出良好的抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、胰腺癌與黑色素瘤等棘手腫瘤疾病的效果。可以預(yù)期，一旦AP12009通過歐洲多中心臨床試驗，將會開創(chuàng)包括神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤在內(nèi)的惡性腫瘤臨床治療的新天地。

另據(jù)報道，美國禮來制藥公司也在開發(fā)類似于AP12009的反義抗癌新藥，代表性產(chǎn)品為“LY2275796”。據(jù)說，其抗癌譜與抗癌作用機理與AP12009大同小異。

最新研究聚焦于“黃金子彈”

早期開發(fā)的反義藥物大多使用人體固有遺傳物質(zhì)作為藥物骨架，而這類產(chǎn)品在進入人體后很快就會被分解與排泄，所以實際使用效果大多不盡如人意。例如，上個世紀90年代已進入Ⅲ期臨床的多種反義藥物（包括治療心血管再狹窄的藥物、抗多發(fā)性硬化癥的藥物與抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物等），均因在體內(nèi)試驗后效果不明顯，而被美國FDA拒之門外。

20世紀初，納米技術(shù)的新應(yīng)用使反義藥物的加工和體內(nèi)作用機理發(fā)生了翻天覆地的變化，自此之后反義藥物才真正成為一種可供臨床使用的新藥。反義藥物研究的一大新進展是：將納米黃金顆粒加工成反義藥物的載體，使其更容易與靶器官結(jié)合，從而加快治療進程。

美國研究人員將反義藥物——寡核苷酸類物質(zhì)與納米黃金顆粒一起加工成“黃金子彈”，通過特種手段將這些肉眼看不見的“黃金子彈”射向靶器官，使其與產(chǎn)生致病蛋白質(zhì)的基因結(jié)合，最終使致病蛋白質(zhì)難以產(chǎn)生，疾病得以痊愈。美國一些醫(yī)學(xué)機構(gòu)所做的動物實驗已證實：納米黃金顆粒寡核苷酸類反義藥物能義藥物輸送至靶器官，從而更好發(fā)揮藥效。動物實驗結(jié)果顯示：納米黃金顆粒反義藥物新制劑能使晚期乳癌體積大大縮小，延長腫瘤動物實驗?zāi)Ｐ偷拇婊顣r間，改善生命體征。

21世紀初，國外又開發(fā)出一種被稱為“亞單位”的物質(zhì)，它可以擔任輸送反義藥物進入靶器官的重任。如美國已開發(fā)出用亞單位為骨架的新型反義藥物制劑RESTEN-NG，它通過抑制C-MYC基因的表述，從而治療棘手的心臟搭橋手術(shù)后的心血管再狹窄。

市場前景樂觀

就反義藥物的世界市場規(guī)模而言，目前已上市的幾種反義藥物基本上是“第一代反義藥物”。而療效更好的第二代反義藥物仍在臨床試驗之中。據(jù)國際著名醫(yī)藥咨詢公司Frost & Sullivan的首席經(jīng)濟師估計，2006年全球生物工程藥品中反義藥物的總銷量估計只有10~20億美元，故目前在國際醫(yī)藥市場上仍為一小品種。但可以預(yù)計，隨著第二代乃至第三代反義藥物的問世，以及專治某些疑難雜癥，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、慢性白血病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、慢性結(jié)腸炎、牛皮癬以及心血管再狹窄等的反義藥物的上市，到2015年，全球反義藥物總銷量不斷增長。

美國Kalorama咨詢公司首席經(jīng)濟師克雷格爾先生最近發(fā)表的關(guān)于反義藥物15年后的國際市場規(guī)模預(yù)測情況如下：治療精神疾病的反義藥物為830億美元，治療腫瘤疾病的反義藥物為440~480億美元，治療自身免疫系統(tǒng)疾?。ㄈ缗Ｆぐ_、多發(fā)性硬化癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）的反義藥物為420~440億美元，抗心血管再狹窄的反義藥物為330億美元，總合計約2000億美元。

總而言之，國際醫(yī)藥工業(yè)界人士對反義藥物的市場前景充滿樂觀。目前，我國國內(nèi)已有數(shù)家科研單位正在開展反義藥物的研究，并已有若干反義寡核苷酸產(chǎn)品處在臨床前試驗階段，相信國產(chǎn)反義藥物有望在未來5~8年內(nèi)上市并造福于我國廣大患者。