阿司匹林在高血壓人群中應(yīng)用的若干問(wèn)題

1.阿司匹林不是降壓藥物,高血壓患者為什么要使用阿司匹林?

高血壓是全世界、也是我國(guó)最常見的心血管疾病之一。2002年全國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查顯示:我國(guó)成年人高血壓患病率為18.8%。高血壓患者的首要死亡原因?yàn)檠ㄐ允录?腦梗死、心絞痛、心肌梗死等)。我國(guó)一組“十五”攻關(guān)資料顯示,收縮壓140~159mmHg、160~179mmHg、≥180mmHg的高血壓患者冠心病事件發(fā)生率分別為血壓正常者的4倍、10倍和25倍,因此預(yù)防血栓性疾病是高血壓治療的重要目標(biāo)之一。阿司匹林是防治血栓性疾病的“基石”,可有效降低高血壓患者血栓性事件發(fā)生率,提高遠(yuǎn)期生存率。因此對(duì)于絕大部分高血壓患者,都應(yīng)該考慮是否需要使用阿司匹林。

2.高血壓人群應(yīng)用阿司匹林的主要臨床試驗(yàn)有哪些?

對(duì)于已經(jīng)具有血栓性疾病(冠心病、腦梗死、外周動(dòng)脈疾病等)的患者,無(wú)論是否患高血壓,只要沒有禁忌證,都應(yīng)考慮使用阿司匹林。2002年抗拴協(xié)作組對(duì)超過(guò)20萬(wàn)人參與的287項(xiàng)隨機(jī)臨床研究進(jìn)行了薈萃分析。結(jié)果顯示,無(wú)論是否有高血壓,阿司匹林可使嚴(yán)重心血管事件減少1/4:其中非致死性心肌梗死減少1/3,非致死性卒中減少1/4,心血管死亡減少1/6。

有2項(xiàng)一級(jí)預(yù)防性研究也同樣證實(shí),阿司匹林使高血壓人群獲益。1998年的高血壓最佳治療研究(HOT研究)對(duì)阿司匹林在18790例高血壓人群中的療效進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示,對(duì)血壓控制良好(目標(biāo)舒張壓<90mmHg)的高血壓患者,阿司匹林可使心血管事件減少15%,心肌梗死發(fā)生率降低36%,同時(shí)阿司匹林未導(dǎo)致致命性出血或顱內(nèi)出血增加,其主要副作用表現(xiàn)為輕度消化道出血。2005年公布的為期10年的女性健康研究共納入近4萬(wàn)名美國(guó)女性醫(yī)務(wù)工作者。結(jié)果顯示,阿司匹林使首次腦梗死發(fā)生率降低24%,其中高血壓人群獲益更加顯著,腦梗死發(fā)生率下降達(dá)27%。

3.指南對(duì)高血壓人群使用阿司匹林有何建議?

中國(guó)高血壓防治指南(2005年修訂版):對(duì)于有心臟事件既往史或心血管病患病危險(xiǎn)較高的患者,抗血小板治療可降低腦卒中和心肌梗死的危險(xiǎn)。小劑量阿司匹林對(duì)50歲以上、血清肌酐中度升高或10年總心血管危險(xiǎn)≥20%的高血壓人群有益。

歐洲高血壓協(xié)會(huì)指南(ESH2003):推薦肌酐中度增高、50歲以上、心臟病危險(xiǎn)中度增高或基線血壓較高的患者使用小劑量阿司匹林。

美國(guó)高血壓病普查治療委員會(huì)(JNC)第7版指南:血壓控制較好的高血壓患者應(yīng)考慮使用阿司匹林。

美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)(ASA)指南(2006):對(duì)有心腦血管事件中、高危風(fēng)險(xiǎn)的人群(10年心腦血管事件危險(xiǎn)≥6%~10%),推薦長(zhǎng)期服用阿司匹林75~160mg/d預(yù)防心腦血管事件(I,A)。

中國(guó)專家共識(shí)2005:血壓控制穩(wěn)定(<150/90mmHg)的高血壓患者,如合并一項(xiàng)高危因素則應(yīng)服用阿司匹林。

2006年AHA/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)指南:除非有禁忌證,動(dòng)脈粥樣硬化患者應(yīng)終身服用阿司匹林75~162mg/d(I,A)。

4.臨床如何快速判斷哪些高血壓患者應(yīng)服用阿司匹林?

根據(jù)試驗(yàn)薈萃分析和指南,結(jié)合心血管疾病危險(xiǎn)評(píng)估量表可知,如果沒有禁忌證且血壓控制良好,下述3類高血壓患者應(yīng)考慮服用阿司匹林:

50歲以上單純高血壓患者;

50歲以下合并任一危險(xiǎn)因素的高血壓患者;

有血栓性疾病(冠心病、腦梗死、外周動(dòng)脈疾病)的高血壓患者。

5.為什么說(shuō)血壓控制良好的50歲以上高血壓人群,如無(wú)禁忌證則應(yīng)服用阿司匹林?

根據(jù)AHA/ASA2006指南,10年心腦血管事件危險(xiǎn)≥6%~10%的人群應(yīng)該使用阿司匹林。Framingham量表評(píng)估顯示,45歲以上高血壓患者10年冠心病危險(xiǎn)>7%。我國(guó)人群心血管疾病危險(xiǎn)低于美國(guó),應(yīng)用“國(guó)人缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)評(píng)估量表”評(píng)估后可知,我國(guó)50歲以上高血壓患者10年心血管疾病危險(xiǎn)>6%,符合指南使用阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)。

6.為什么說(shuō)50歲以下合并任一危險(xiǎn)因素且血壓控制良好的高血壓人群,如無(wú)禁忌應(yīng)服用阿司匹林?

Framingham量表評(píng)估顯示,45歲以下高血壓患者合并任一危險(xiǎn)因素時(shí)10年冠心病危險(xiǎn)>7%,高于AHA/ASA2006指南使用阿司匹林的危險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用“國(guó)人缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)評(píng)估量表”評(píng)估后可知,我國(guó)50歲以下合并任一危險(xiǎn)因素(吸煙、肥胖、高血脂等)的高血壓患者10年心血管疾病危險(xiǎn)>6%,符合指南使用阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)。

7.高血壓患者服用阿司匹林是否增加腦出血危險(xiǎn)?

所有抗血小板藥物都會(huì)增加出血危險(xiǎn),但合理使用阿司匹林后患者的獲益遠(yuǎn)大于危險(xiǎn)。對(duì)服用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的人群而言,該藥使患者獲益的程度是危險(xiǎn)的30~50倍,因?yàn)樾募」Ｋ篮妥渲袩o(wú)論對(duì)個(gè)人還是家庭來(lái)說(shuō)都是致命打擊。

阿司匹林引起的出血主要表現(xiàn)在胃腸道非致命性出血,與安慰劑相比其發(fā)生率絕對(duì)值增加0.12%/年(每900人服用1年阿司匹林出現(xiàn)1例消化道出血)。顱內(nèi)出血發(fā)生率增加的絕對(duì)值更低,僅為0.03%/年,因此迄今為止單一的試驗(yàn)均未能證實(shí)小劑量阿司匹林可導(dǎo)致顱內(nèi)出血增加(表1),如2萬(wàn)人參加的HOT研究以及對(duì)4萬(wàn)人觀察10年的女性健康研究均未發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林可以導(dǎo)致顱內(nèi)出血增加,只有更大規(guī)模的薈萃分析才可以證實(shí)其中的差別。

具體到高血壓患者,HOT研究結(jié)果顯示,阿司匹林并不增加血壓控制良好高血壓患者的顱內(nèi)出血危險(xiǎn)。考慮到阿司匹林給患者帶來(lái)的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)危險(xiǎn),因此對(duì)于血壓控制較好的高血壓患者,應(yīng)考慮使用阿司匹林。

8.高血壓人群應(yīng)用阿司匹林的合理劑量是多少?

抗栓協(xié)作組(ATC)薈萃分析證實(shí),100mg/d(75~150mg/d)阿司匹林是長(zhǎng)期使用的最佳劑量;

歐美及中國(guó)指南同樣推薦100mg/d(75~150mg/d)阿司匹林是長(zhǎng)期使用的最佳劑量;

對(duì)于急性期或支架置入早期患者,阿司匹林劑量為150~300mg/d,服用時(shí)間根據(jù)疾病種類、支架類型、患者狀況決定。如急性卒中患者常需要服用2~4周,后改為100mg/d(75~150mg/d)長(zhǎng)期服用;

考慮到中國(guó)人的具體情況,建議阿司匹林長(zhǎng)期服用劑量為75~100mg/d。

9.高血壓患者需長(zhǎng)期服用阿司匹林嗎?

高血壓患者服用阿司匹林預(yù)防心腦血管事件是一個(gè)終身過(guò)程,AHA和歐洲指南均推薦,無(wú)禁忌證的高血壓患者均應(yīng)無(wú)限期終生服用阿司匹林。

10.高血壓患者應(yīng)按何種頻率服用阿司匹林?

高血壓患者血壓控制的理想狀態(tài)是24小時(shí)都達(dá)標(biāo),因此最好服用控釋片或緩釋片,否則需一天多次服藥。阿司匹林與降壓藥物不同,每天1次就已經(jīng)足夠。其原因在于:阿司匹林的作用是抑制血液中血小板的功能,且這種抑制作用對(duì)血小板而言是終生的(血小板無(wú)細(xì)胞核,酶不能再生)。人體內(nèi)80%以上血小板功能受到抑制就可發(fā)揮預(yù)防心腦血管疾病的作用。人體每天有大約1/10~1/14血小板是新生的(存活期7~10天),因此每天1次服藥只需抑制此前新生成的有功能血小板,就能維持90%以上的血小板不發(fā)揮作用。

基于上述原因,阿司匹林只需要每天服用1次就夠了,迄今為止各國(guó)指南也都推薦每天1次服藥。

11.何時(shí)服用阿司匹林最合適?

心腦血管事件高發(fā)時(shí)段為6~12點(diǎn),腸溶阿司匹林服用后需3~4小時(shí)才能達(dá)到血藥濃度高峰。如果每天上午服用阿司匹林,則不能起到最佳的保護(hù)作用。18~24點(diǎn)是人體新生成血小板的主要時(shí)間段,因此部分學(xué)者提出睡前服用阿司匹林療效最佳。

Hermida等研究顯示,對(duì)于輕度高血壓患者,睡前服用阿司匹林具有輕度降壓作用,而上午服用則無(wú)此作用,說(shuō)明阿司匹林服用方法具有生物時(shí)效性。

考慮到阿司匹林不可逆抑制血小板環(huán)氧合酶的機(jī)制,最重要的是每天堅(jiān)持服用1次阿司匹林。對(duì)于高質(zhì)量的腸溶劑型,空腹服用利于提高生物利用度,降低胃腸道反應(yīng)。

12.為何高質(zhì)量腸溶片是長(zhǎng)期服用的最佳選擇?

非腸溶片(如普通阿司匹林或泡騰片)在胃內(nèi)即溶解,對(duì)胃黏膜有刺激作用,只適于急性期首劑服用,或作為解熱鎮(zhèn)痛藥物短期使用。

腸溶劑型由于不在胃內(nèi)酸性環(huán)境溶解,因此可使阿司匹林所致胃腸道副作用發(fā)生率降低約60%,是長(zhǎng)期服用的最佳選擇。此外,腸溶片的質(zhì)量也很重要,質(zhì)優(yōu)的在胃內(nèi)完全不溶解,質(zhì)差的即使符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),在胃內(nèi)仍然會(huì)有少量溶解(我國(guó)藥典規(guī)定在模擬胃酸環(huán)境下2小時(shí)溶出率小于10%即符合腸溶標(biāo)準(zhǔn),因此部分腸溶阿司匹林在胃內(nèi)的溶解度仍然可能高達(dá)近10%,大大增加了消化道副作用),這也是臨床醫(yī)師需要考慮的問(wèn)題。

表1多項(xiàng)研究中阿司匹林一級(jí)預(yù)防顱內(nèi)出血發(fā)生率匯總分析

試驗(yàn) OD(95%CI)10000名患者治療1年 P值

增加或減少的事件數(shù)

PHS1.92(0.95~3.86)+2NS*

BDT1.08(0.41~2.85)+0.5NS

TPT1.51(0.25~9.03)+1.2NS

HOT0.93(0.45~1.93)-0.3NS

PPP0.67(NR)-1.2NS

WHS1.24(0.82~1.87)+0.2NS

*無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義