干擾素治療病毒性肝炎的昨天、今天和明天

今年恰逢發(fā)現(xiàn)干擾素50周年,國(guó)際知名雜志紛紛刊登文章回顧50年來(lái)干擾素的發(fā)展歷程。在本屆肝病年會(huì)羅氏衛(wèi)星會(huì)上,香港中文大學(xué)廖家杰教授特地作了干擾素發(fā)現(xiàn)50周年回顧的報(bào)告;第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院萬(wàn)謨彬教授介紹了正在制定中的干擾素臨床應(yīng)用專(zhuān)家建議;復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院施光峰教授著眼未來(lái),展望了慢性丙肝今后的治療方向。

干擾素發(fā)現(xiàn)50周年回顧

干擾素的發(fā)現(xiàn)

1957年,英國(guó)病毒生物學(xué)家Alick Isaacs和瑞士研究人員Jean Lindenmann在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時(shí)了解到,病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種因子,后者作用于其他細(xì)胞干擾病毒的復(fù)制,故將其命名為干擾素。

1966-1971年Friedman發(fā)現(xiàn)了干擾素的抗病毒機(jī)制,引起了人們對(duì)干擾素抗病毒作用的關(guān)注。對(duì)干擾素認(rèn)識(shí)的深入始自上世紀(jì)70年代,干擾素的免疫調(diào)控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗腫瘤作用逐漸被人們認(rèn)識(shí)。1976年Greenberg等首先報(bào)道用人白細(xì)胞干擾素治療4例慢性活動(dòng)性乙肝,治療后有2例HBeAg消失。但是由于人白細(xì)胞干擾素原材料來(lái)源有限,價(jià)格昂貴,因此未能大量應(yīng)用于臨床。

干擾素的革新

1978年羅氏科學(xué)家分離出純?chǔ)粮蓴_素的蛋白質(zhì)形式?；蛱┛斯竞土_氏公司開(kāi)始了從經(jīng)過(guò)基因改造的細(xì)菌中獲取α干擾素的合作項(xiàng)目。1986年羅氏公司生產(chǎn)的第一個(gè)基因工程產(chǎn)品羅擾素(干擾素α-2a)上市。

但干擾素血清濃度波動(dòng)大,可能導(dǎo)致較重的不良反應(yīng)或病毒重新復(fù)制和反跳。聚乙二醇干擾素α-2a結(jié)構(gòu)的革新帶來(lái)療效的突破。Pegylation(聚乙二醇化)將聚乙二醇與干擾素共價(jià)結(jié)合在一起,改善了其生物活性。PEG化減少了干擾素引起的不良反應(yīng),減少服藥頻率,最終提高了藥物的治療指數(shù)和臨床安全性。

干擾素的臨床應(yīng)用

干擾素在慢性丙肝以及慢性乙肝抗病毒治療的進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。1998年的一項(xiàng)研究中給予慢性丙肝患者干擾素α單用3次/周皮下注射共24或48周,療效欠佳,SVR分別為6%和13%;聯(lián)合利巴韋林后,療效提高至41%;聚乙二醇化干擾素藥代動(dòng)力學(xué)較普通干擾素有了進(jìn)一步改善,每周1次給藥更便捷,與利巴韋林聯(lián)合療效更佳,2002年的一項(xiàng)研究顯示,聚乙二醇化干擾素α-2a180μg1次/周聯(lián)合RBV1000或1200mg/d的SVR 為61%。目前聚乙二醇化干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林已成為治療丙肝的金標(biāo)準(zhǔn)。

2003年Cooksley的研究表明,聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙肝24周的聯(lián)合應(yīng)答率(治療結(jié)束后24周,HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV DNA轉(zhuǎn)陰、并且ALT恢復(fù)正常)較普通干擾素提高1倍(24%對(duì)12%)。派羅欣48周治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝停藥后隨訪1年的研究結(jié)果顯示,總體應(yīng)答率達(dá)42%;派羅欣48周治療HBeAg陰性乙肝停藥后隨訪3年的研究結(jié)果顯示,ALT復(fù)常率、HBV DNA<2×104copies/ml的患者比例以及HBsAg轉(zhuǎn)陰率均顯著高于拉米夫定組。

美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)2007年年會(huì)將設(shè)專(zhuān)題會(huì)議慶祝干擾素50周年,在會(huì)議開(kāi)篇詞中寫(xiě)道:“迄今為止,沒(méi)有一項(xiàng)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)如干擾素這樣對(duì)病毒性肝炎的治療產(chǎn)生如此重大的影響”。

小結(jié)

50年來(lái)人們對(duì)干擾素有以下認(rèn)識(shí):①干擾素具有明確的免疫調(diào)控和抗病毒活性;②干擾素具有抗腫瘤和抗增殖活性;③10年以上的長(zhǎng)期研究證實(shí),干擾素能有效預(yù)防肝硬化和肝癌;④20年的干擾素使用經(jīng)驗(yàn)證實(shí)其用藥的安全性。此外,羅氏公司為干擾素的臨床應(yīng)用作出了貢獻(xiàn)。派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療丙肝取得目前最高SVR;派羅欣治療乙肝取得較高的HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換率,派羅欣可作為慢性乙肝和丙肝的首選治療;此外,派羅欣的臨床研究仍在不斷探索,追求更高的治愈率。

慢性丙型肝炎治療的未來(lái)

自1989年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)丙肝基因組至今,慢性丙肝的治療發(fā)生了飛躍式的發(fā)展。目前聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林已成為慢性丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn),持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)超過(guò)55%,治療基因1型的療程為48周。如何進(jìn)一步提高SVR,追求更高的治愈目標(biāo),是今后的任務(wù)。

預(yù)測(cè)指標(biāo)

一些基線因素被認(rèn)為是取得病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)指標(biāo),這其中,基因型是最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo);此外,治療過(guò)程中4周和12周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答是臨床上有價(jià)值的預(yù)測(cè)工具,能幫助更合理地進(jìn)行個(gè)體化治療。因此更優(yōu)化的治療方案是根據(jù)治療中的應(yīng)答來(lái)指導(dǎo)用藥方案(RGT策略)。

2002年Lee等進(jìn)行的一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了慢性丙肝患者基線特征及早期病毒水平降低幅度對(duì)派羅欣治療后應(yīng)答的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果顯示,患者獲得SVR的最主要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素為非1型基因型,其次為治療前病毒水平低、年齡<40歲、無(wú)肝硬化和體重<85kg等。

不同的基線因素會(huì)導(dǎo)致個(gè)體對(duì)治療產(chǎn)生不同的病毒學(xué)應(yīng)答,評(píng)價(jià)治療時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答模式成為預(yù)測(cè)療效(SVR)的有效工具。

2002年Fried等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的研究結(jié)果表明,治療12周時(shí)HCV RNA降幅<2log10是不能獲得SVR的預(yù)測(cè)因素(陰性預(yù)測(cè)值達(dá)98%),表明在12周時(shí)即可決定是繼續(xù)治療還是停藥,即獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR,12周時(shí)HCV RNA 轉(zhuǎn)陰或相對(duì)于治療前基線值下降≥2log10)的患者,SVR更高。并認(rèn)為12周時(shí)的病毒水平是SVR的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)也是一個(gè)有價(jià)值的預(yù)測(cè)因素,即治療4周時(shí)HCV RNA<50IU/ml。Ferenci等報(bào)告,采用派羅欣180μg/w聯(lián)合利巴韋林1000/1200mg/d治療慢性丙肝,獲得RVR的患者SVR為87%,治療4周時(shí)HCV RNA降幅≥2log10的患者SVR為52%。

綜合分析幾項(xiàng)研究顯示,目前20%的基因1型患者能獲得RVR,若獲得RVR,48周的療效將令人滿意(SVR率最高可達(dá)91%);約有46%的基因1型患者能獲得完全EVR(cEVR,12周時(shí)HCV RNA<50IU/ml),若取得cEVR,48周SVR率最高可達(dá)77%;獲得部分EVR(pEVR,12周時(shí)HCV RNA>50IU/ml,但是下降≥2log10)的患者,SVR率為27%;12周時(shí)HCV RNA>50IU/ml,而且下降<2log10,被視為無(wú)EVR,此部分患者的SVR僅為5%。

提高療效的方向

對(duì)于能夠獲得pEVR的患者,通過(guò)延長(zhǎng)療程可以提高SVR,而對(duì)于無(wú)EVR的患者,一方面需要加大用藥劑量,另一方面須應(yīng)用新的化合物如蛋白酶抑制劑等。

目前有幾項(xiàng)研究在基因1型患者中對(duì)新治療方案進(jìn)行了探索。3項(xiàng)研究觀察了派羅欣聯(lián)合利巴韋林72周療程的治療方案。結(jié)果顯示,大部分基因1型丙肝患者,標(biāo)準(zhǔn)療程(48周)能夠獲得令人滿意的SVR。12周治療后HCV RNA沒(méi)有轉(zhuǎn)陰的患者(pEVR)療效不佳,通過(guò)延長(zhǎng)派羅欣+利巴韋林療程,治療72周能提高SVR(圖1)。因此基于RGT策略,對(duì)于治療12周時(shí),HCV RNA仍>50IU/ml、但較基線下降>2log10的患者,可延長(zhǎng)療程至72周。

小結(jié)

中國(guó)丙肝防治指南的推薦仍然是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案:

基因型是最重要的丙肝治療預(yù)測(cè)因素,決定大致的療程;

EVR是最基本的療效預(yù)測(cè)因素,保證滿意的療效;

RVR是有效的療效預(yù)測(cè)工具,鼓勵(lì)病人全程治療;

根據(jù)治療時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答,采取個(gè)體化延長(zhǎng)治療是未來(lái)提高丙肝療效、降低復(fù)發(fā)率的治療方向。