明確用藥策略提高PCI療效

自從1977年Andreas Gruentzig在人體內(nèi)進(jìn)行首例球囊擴(kuò)張術(shù)后，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）在30年來(lái)取得了顯著進(jìn)步，成為當(dāng)今世界上最常見(jiàn)的治療方法之一。然而，隨著介入治療的推廣，帶來(lái)了許多難解的問(wèn)題，例如支架內(nèi)血栓形成等。前不久由衛(wèi)生部心血管病防治中心與美國(guó)德克薩斯心臟中心聯(lián)合舉辦的“2007北京國(guó)際心血管病論壇”上，關(guān)于介入治療的討論一直沒(méi)有中斷過(guò)。其中專家學(xué)者們就介入治療的用藥策略所進(jìn)行的一系列闡述，對(duì)于提高介入治療的療效具有一定的指導(dǎo)意義。

過(guò)早中斷抗血小板治療風(fēng)險(xiǎn)高

據(jù)報(bào)道，2/3發(fā)生支架內(nèi)血栓的患者會(huì)發(fā)生急性心肌梗死，死亡率約為31%~45%。瑞典的一項(xiàng)研究表明，在超過(guò)3.9萬(wàn)名接受過(guò)冠脈支架治療的患者中，相比金屬裸支架組患者，藥物洗脫支架組患者在治療后4年間的死亡率及心肌梗死率更高。但研究人員最近在維也納召開(kāi)的歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）年會(huì)上進(jìn)一步報(bào)告說(shuō)，盡管藥物洗脫支架組中持續(xù)存在相對(duì)較高的支架內(nèi)血栓形成率，但治療后第5年的組間死亡率差異已不再顯著。其可能原因是較高的遲發(fā)性支架內(nèi)血栓形成率所致不良轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)已為血管再狹窄和靶血管重建率顯著降低而致風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)減少所平衡。

通過(guò)單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)效抗血小板藥物可以減少血栓性阻塞風(fēng)險(xiǎn)。澳大利亞墨爾本大學(xué)的林延齡教授指出，目前抗小血板治療的過(guò)早撤藥被視為急性和遲發(fā)性血栓形成的最重要原因。應(yīng)用藥物洗脫支架治療后的遲發(fā)性支架內(nèi)血栓形成在過(guò)早中斷二聯(lián)抗血小板治療的患者中最為常見(jiàn)。據(jù)報(bào)道，若過(guò)早中斷二聯(lián)抗血小板治療，支架內(nèi)血栓形成率高達(dá)29%。美國(guó)杜克大學(xué)的一項(xiàng)大規(guī)模臨床觀察性研究表明，應(yīng)用藥物洗脫支架的患者若持續(xù)服用氯吡格雷6~12個(gè)月，相比過(guò)早停藥的患者，可顯著降低死亡率及心肌梗死率；在24個(gè)月的隨訪期間，用藥6個(gè)月的死亡率為3.1%（停藥組為7.2%），用藥12個(gè)月的死亡率為0（停藥組為4.5%）。而在應(yīng)用金屬裸支架治療的患者中，無(wú)論氯吡格雷的療程如何，未觀察到類似的死亡率或心肌梗死率的差異。根據(jù)這些已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的相關(guān)專家組已提出建議：置入藥物洗脫支架的患者，二聯(lián)抗血小板藥物必須應(yīng)用至少12個(gè)月。但二聯(lián)抗血小板治療的最佳療程仍是未知。目前，大多數(shù)心內(nèi)科醫(yī)生對(duì)這一建議表示認(rèn)同，部分醫(yī)生甚至提倡在藥物洗脫支架治療后應(yīng)無(wú)限期應(yīng)用二聯(lián)抗血小板治療。但是對(duì)于應(yīng)用第一代藥物洗脫支架治療后是否需要無(wú)限期應(yīng)用二聯(lián)抗血小板治療，仍存在爭(zhēng)議。

在臨床應(yīng)用意義方面，延長(zhǎng)二聯(lián)抗血小板治療將增加醫(yī)療費(fèi)用并增大發(fā)生相關(guān)性出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于擇期非心臟手術(shù)及微創(chuàng)操作。因此，林延齡教授認(rèn)為，必須建立一項(xiàng)圍手術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)治療方案以替代二聯(lián)抗血小板治療。一項(xiàng)最近公布的治療方案建議近期接受藥物洗脫支架治療的患者若需進(jìn)行擇期非心臟手術(shù)，應(yīng)在術(shù)前的前3天靜脈輸注普通肝素和血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa拮抗劑。靜脈抗血小板治療可在術(shù)前6小時(shí)予以停止，且建議術(shù)后口服應(yīng)用二聯(lián)抗血小板進(jìn)行治療。該療法安全可行，圍手術(shù)期需全程應(yīng)用阿司匹林。另外，臨床必須牢記對(duì)于應(yīng)用常用抗血小板藥物（如阿司匹林、氯吡格雷）產(chǎn)生的個(gè)體反應(yīng)差異。對(duì)于這些反應(yīng)差異的簡(jiǎn)單的床旁評(píng)價(jià)，可以成為臨床實(shí)踐中的常規(guī)指導(dǎo)。這將進(jìn)一步改善藥物洗脫支架用于治療冠脈疾病的安全性。對(duì)于應(yīng)用第一代藥物洗脫支架治療后的眾多患者及治療醫(yī)生而言，必須嚴(yán)格遵照歐美心臟疾病協(xié)會(huì)所建議的指導(dǎo)方法進(jìn)行長(zhǎng)期抗血小板治療。

復(fù)雜PCI圍手術(shù)期用藥策略至關(guān)重要

對(duì)于復(fù)雜冠脈病變和合并左心功能障礙、腎功能損害、糖尿病等臨床情況的患者進(jìn)行的PCI治療，被稱為復(fù)雜PCI。這類手術(shù)存在很高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院的陳方副教授等指出，盡管復(fù)雜PCI手術(shù)成功與否高度依賴于術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平，但復(fù)雜PCI圍手術(shù)期抗栓治療對(duì)于成功的PCI和術(shù)后減少血栓并發(fā)癥至關(guān)重要，尤其是臨床中藥物涂層支架越來(lái)越多，多重抗血小板聯(lián)合抗凝治療可大大提高PCI的療效和安全性。

對(duì)于抗血小板治療，據(jù)陳方介紹，若是穩(wěn)定性冠心病患者行復(fù)雜PCI術(shù)，術(shù)前長(zhǎng)期服用阿司匹林（每天75~160毫克）的患者，在PCI術(shù)前應(yīng)口服阿司匹林75~300毫克；術(shù)前未規(guī)律服用阿司匹林的患者，在PCI術(shù)前至少兩小時(shí)（最好24小時(shí)前）口服阿司匹林300毫克。對(duì)于急性冠脈綜合征患者，一旦確診必須立即給予阿司匹林300毫克。PCI術(shù)后每日劑量在75~160毫克，長(zhǎng)期服用。劃行PCI的患者，術(shù)前均應(yīng)盡早應(yīng)用噻吩吡啶類藥物（包括氯吡格雷和噻氯匹啶）。有研究表明，PCI術(shù)前如給予高于常規(guī)負(fù)荷量的劑量，其發(fā)揮抗血小板作用更為迅速。且術(shù)后應(yīng)長(zhǎng)期同阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于復(fù)雜PCI術(shù)后患者，可以考慮延長(zhǎng)服用時(shí)間。

GPⅡb/Ⅲa拮抗劑是目前最強(qiáng)的抗血小板藥物。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，GPⅡb/Ⅲa拮抗劑適用于急性冠脈綜合征患者。包括具有急性血栓、肌鈣蛋白水平升高的高危非ST抬高的急性冠脈綜合征（NSTEACS）患者或有其他臨床高危因素的患者。對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，不常規(guī)推薦GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，但是如果冠脈造影發(fā)現(xiàn)血栓、血流緩慢或無(wú)復(fù)流的復(fù)雜病變，可考慮將GPⅡb/Ⅲa拮抗劑作為補(bǔ)救治療。如術(shù)中應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，一般在術(shù)后應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用一段時(shí)間。

另外，目前關(guān)于西洛他唑預(yù)防PCI術(shù)后急性并發(fā)癥的研究結(jié)果不一致。對(duì)于不能應(yīng)用噻吩吡啶類藥的患者，可考慮西洛他唑替代。

對(duì)于抗凝治療，據(jù)陳方介紹，復(fù)雜PCI術(shù)中應(yīng)當(dāng)使用普通肝素。對(duì)于急性冠脈綜合征和有殘余血栓或夾層的患者，術(shù)后也應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。目前急性ST段抬高性冠脈綜合征術(shù)后一般維持48小時(shí)，而無(wú)ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征術(shù)后多采用低分子肝素，一般7~10天。

對(duì)于PCI前已皮下注射低分子肝素的NSTEACS患者，應(yīng)根據(jù)術(shù)前最后一次使用低分子肝素的時(shí)間采取不同的抗凝治療。最新的EXTRACT-TIM125研究表明，進(jìn)行PCI的ST抬高的急性冠脈綜合征（STEACS）患者應(yīng)用低分子肝素相對(duì)應(yīng)用普通肝素，其死亡和/或非致死性心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降23%，而嚴(yán)重出血沒(méi)有明顯增加。成功無(wú)并發(fā)癥的PCI術(shù)后無(wú)需常規(guī)應(yīng)用低分子肝素。

直接凝血酶抑制劑的主要適應(yīng)證為發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥時(shí)替代肝素，并非首選治療。ACUITY研究表明，中高危NSTEACS患者早期進(jìn)行介入治療，比伐盧定可以替代普通肝素或依諾肝素，尤其當(dāng)與GPⅡb/Ⅲa拮抗劑合用時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定的臨床凈獲益更多。