抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物研究新進(jìn)展

由美國逆轉(zhuǎn)錄病毒學(xué)與人類健康基金會(huì)疾病控制與預(yù)防中心等主辦的第14屆逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)性感染大會(huì)(CROI)不久前在美國召開，會(huì)議公布了很多關(guān)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒感染藥物的最新研發(fā)進(jìn)展。

新給藥方案能提高免疫力

一項(xiàng)正在進(jìn)行的評(píng)估兩種給藥方案的24周中期分析結(jié)果表明，在一線治療免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染時(shí)，由去羥肌苷(dida-nose)、拉米夫定(Lamivudine)和Efavirenz(Sustiva)組成的每天一次的給藥方案（以下稱為I方案），可以提供與拉米夫定/齊多夫定(Zid-ovudine,Combivir)和Efavirenz給藥方案（以下稱為II方案）

相同的抗病毒效果，并且能夠提高免疫力和降低耐藥性。該研究選錄了369例基線水平為平均HIV-1病毒負(fù)荷5log10拷貝/毫升、平均CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)210/毫米3的患者隨機(jī)用Ⅰ方案(186例)或Ⅱ方案治療。其中有23%的為女性患者，19%的患者處于疾病控制中的C期。研究的主要終點(diǎn)為48周時(shí)患者HIV-1RNA水平＜50拷貝/毫升。

治療24周后，Ⅰ方案組中有71%的患者HIV-1RNA水平＜50拷貝/毫升，Ⅱ方案組達(dá)到此水平的患者比例數(shù)為65.9%；在此時(shí)間點(diǎn)兩組中HIV-1RNA水平＜400拷貝/毫升的患者比例相應(yīng)的分別為77.8%和72.7%。研究結(jié)果顯示，盡管兩種治療方案的病毒抑制作用相似，但Ⅰ方案組比Ⅱ方案組的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)改善明顯(分別為+128細(xì)胞數(shù)/微升對(duì)+110細(xì)胞數(shù)/微升)，并且因不良事件而中斷研究的患者比例也相對(duì)較低(5.9%對(duì)12%)。

NRTI縮減給藥方案可預(yù)防皮下脂肪萎縮

在一線治療HIV-1感染時(shí)，對(duì)于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)縮減給藥方案能否預(yù)防皮下脂肪萎縮先前沒有進(jìn)行過評(píng)估，也沒有將其與NRTI、蛋白酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等方案做過代謝結(jié)果比較。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)在753例未接受過治療的HIV-1感染患者中對(duì)此進(jìn)行了比較?；颊唠S機(jī)開標(biāo)使用Lopinavir加Efavi-renz、Lopinavir加兩種NRTI或Efavirenz加兩種NRTI。NRTI包括拉米夫定與齊多夫定、Stavudine或Tenofovir Disoproxil富馬酸鹽?；€時(shí)，患者的平均HIV-1病毒負(fù)荷為5log10拷貝/毫升，平均CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)為182/毫米3；患者的隨訪時(shí)間平均112周。NRTI縮減方案組(Lopinavir加Efavirenz)以及Tenofovir Disoproxil富馬酸鹽組，皮下脂肪萎縮的發(fā)生率最低，分別為8%和10%。

這項(xiàng)研究顯示，Lopinavir加Efavirenz的NRTI縮減方案組的HDL、非HDL和總膽固醇水平都明顯高于含有Lopinavir或Efavirenz的兩種NRTI方案組。Lopinavir組的甘油三酯水平也明顯高于Efavirenz組，但膽固醇水平的變化沒有顯著性差異；然而，當(dāng)與兩種NRTI聯(lián)合使用時(shí)，Lopinavir組的皮下脂肪萎縮發(fā)生率明顯低于Efavirenz組。

Lopinavir/利托那韋單藥治療可減少皮下脂肪萎縮

據(jù)一項(xiàng)在155例未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療過的HIV-1感染患者中進(jìn)行的研究，與拉米夫定/齊多夫定和Efavirenz比較，Lopinavir/利托那韋單藥治療明顯且獨(dú)立地與外周皮下脂肪萎縮減少有關(guān)。

在這項(xiàng)研究中，患者先接受Lopinavir/利托那韋加拉米夫定/齊多夫定引導(dǎo)治療24～48周，然后隨機(jī)接受96周的Lopin-avir/利托那韋單藥治療(104例)或Efavi-renz加拉米夫定/齊多夫定。

Lopinavir/利托那韋組和Efavirenz加拉米夫定/齊多夫定組的雙能X射線吸收(DEXA)測(cè)定的平均軀干脂肪(分別為9.3千克和8.3千克)或四肢脂肪(分別為8.2千克和7.4千克)在基線時(shí)沒有差異。脂肪萎縮的定義是四肢脂肪的減少大于20%，而脂肪肥大的定義為軀干脂肪的增加超過20%。

經(jīng)過96周的隨機(jī)治療后，組間差距很明顯。Lopinavir/利托那韋單藥組觀察到四肢脂肪與基線時(shí)有明顯變化；軀干脂肪與基線的變化兩組相近。接受Lopinavir/利托那韋單藥治療的患者出現(xiàn)脂肪萎縮的比例明顯低于接受Efavirenz加拉米夫定/齊多夫定者，分別為5%和34%。兩組中出現(xiàn)脂肪肥大的患者比例相同；Efavirenz加拉米夫定/齊多夫定組中有16%的患者出現(xiàn)脂肪萎縮和脂肪肥大，Lopinavir/利托那韋組中則為零。

除Lopinavir/利托那韋組平均比基線增加的甘油三酯水平高于Efavirenz加拉米夫定/齊多夫定組外，兩組的脂肪和代謝參數(shù)距基線的變化都相近。CD4+細(xì)胞記數(shù)低的患者似乎更容易增加四肢脂肪；然而，修正基線CD4+細(xì)胞記數(shù)后，觀察到的兩組間四肢脂肪變化的差異仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Tesamorelin可減輕脂肪營養(yǎng)不良

Tesamorelin(TH9507)（采用其治療以下稱為Ⅲ方案）是一種生長(zhǎng)激素釋放因子類似物，正在被開發(fā)用于治療各種代謝性疾病，包括HIV相關(guān)的脂肪營養(yǎng)不良。相當(dāng)比例的HIV感染人群在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療之后，都有內(nèi)臟脂肪組織增加。它被認(rèn)為是一種心血管風(fēng)險(xiǎn)因子，目前尚無批準(zhǔn)的治療藥物。過去的階段性研究顯示，用Ⅲ方案治療能減少內(nèi)臟脂肪的同時(shí)還保存皮下脂肪組織。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的多中心試驗(yàn)評(píng)估了Ⅲ方案對(duì)412例HIV相關(guān)腹部脂肪堆積患者的療效，顯示Ⅲ方案特別減少內(nèi)臟脂肪組織，同時(shí)還改善脂代謝；研究還顯示Ⅲ方案耐受性良好，能成為此類患者的一個(gè)新治療選擇。

試驗(yàn)選錄接受穩(wěn)定的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療有明顯腹部脂肪堆積的HIV感染患者，接受皮下注射Ⅲ方案2毫克(275例)或安慰劑治療，每天一次，共26周。腹部脂肪堆積被定義為男性的腰圍≥95厘米和腰臀比≥0.94，女性的腰圍≥94厘米和腰臀比≥0.88?；€時(shí)，患者平均年齡為48歲，平均腰圍為104厘米，腰臀比為1.1；86%的患者為男性，19%患2型糖尿病或葡萄糖不能耐受。主要終點(diǎn)是內(nèi)臟脂肪組織與基線相比的變化比例，通過腹部CT加以確定。次要終點(diǎn)包括甘油三酯的水平、膽固醇與HDL的比例以及胰島素樣生長(zhǎng)因子1。

與安慰劑相比，26周時(shí)，Ⅲ方案組明顯減少(與基線相比)內(nèi)臟脂肪組織和軀干脂肪，但皮下脂肪和四肢脂肪的減少不明顯。用Ⅲ方案治療能改善脂代謝，明顯降低甘油三酯的水平和膽固醇與HDL的比例；平均胰島素樣生長(zhǎng)因子1的增加在生理范圍內(nèi)。

兩個(gè)治療組間的不良反應(yīng)事件發(fā)生率沒有明顯差異。主要不良反應(yīng)包括頭痛、關(guān)節(jié)痛。