新型調(diào)脂藥物的研究現(xiàn)狀與展望

血脂異常是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一。大量流行病學(xué)資料以及大規(guī)模臨床試驗結(jié)果已充分顯示,糾正血脂異常有利于防治缺血性心血管疾病。目前已經(jīng)使用的調(diào)脂藥物的治療靶點包括:① 降低總膽固醇和(或)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平:抑制細胞內(nèi)膽固醇合成——HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類);抑制腸道內(nèi)膽固醇吸收——膽酸螯合劑,依折麥布(ezetimibe);改變LDL的結(jié)構(gòu)和代謝——普羅布考。② 降低甘油三酯(TG)水平:抑制極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)合成——煙酸類、貝特類;增加脂蛋白脂酶活性——貝特類、煙酸;抑制肝臟合成TG:n-3多不飽合脂肪酸。③ 升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平:貝特類、煙酸類。此外,科學(xué)家們還在不斷探索新的調(diào)脂藥物,為全面防治動脈粥樣硬化性疾病提供更多選擇。

降低膽固醇新藥的嘗試

流行病學(xué)資料顯示,總膽固醇和LDL-C水平升高是動脈粥樣硬化的主要危險因素。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,他汀類藥物降低LDL-C水平可顯著降低心血管事件、心血管死亡和總死亡率,已成為目前廣泛使用的抗動脈粥樣硬化藥物。膽固醇吸收抑制劑依折麥布已在國外上市,與他汀類藥物合用顯著抑制肝臟膽固醇的合成和腸道膽固醇的吸收,進一步顯著降低LDL-C水平,提高患者LDL-C的達標(biāo)率。

乙酰輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)主要存在于人和哺乳動物的小腸、肝臟、動脈血管壁。ACAT可催化膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯,參與肝臟中脂蛋白裝配和維持細胞內(nèi)膽固醇代謝平衡。抑制ACAT可抑制食物中膽固醇的吸收和肝臟中脂蛋白的合成,增加膽固醇分解及膽汁排泄,從而降低總膽固醇和LDL-C水平。ACAT抑制劑pacitimibe曾被期待能調(diào)整血脂,發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。2006年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項隨機、雙盲、安慰劑對照多中心臨床研究,采用血管內(nèi)超聲(IVUS)觀察pacitimibe對冠脈病變的影響。入選408例冠脈造影證實的冠心病患者,在正規(guī)二級預(yù)防治療的基礎(chǔ)上(包括他汀)分別接受pacitimibe100mg/d及安慰劑治療18個月,用IVUS觀察pacitimibe對冠脈病變的影響。結(jié)果表明,pacitimibe治療未能延緩冠脈粥樣硬化病變進展,甚至還有不良影響。Pacitimibe治療組心血管事件發(fā)生率與安慰劑組相比無顯著差異(P=0.53)。因此,pacitimibe未能獲準(zhǔn)上市。

Gemcabene是一種新的能夠降低TG和LDL-C,輕度升高HDL-C的調(diào)脂藥物。對高甘油三酯血癥患者的臨床觀察顯示,小劑量gemcabene(150mg/d)可使HDL-C升高16.7%,增大劑量,對HDL-C的升高作用降至5%,但可使LDL-C顯著降低。進一步研究顯示,gemcabene與小劑量他汀合用可改善LDL-C的降低幅度,但與大劑量他汀合用對LDL-C水平的改善無進一步影響,不能與現(xiàn)已使用的膽固醇吸收抑制劑依折麥布相比。該藥未獲準(zhǔn)進入進一步臨床研究。

Policosanol是從甘蔗中提取的具有調(diào)脂作用的藥物,在古巴人群中具有降低總膽固醇和LDL-C的作用。但缺乏在不同種族中對其療效和安全性的觀察研究。Berthold等報道了一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究,觀察policosanol在不同種族中的調(diào)脂作用。143例高膽固醇血癥或混合型高脂血癥患者分別接受10、20、40、60mg/d policosanol或安慰劑治療12周,與安慰劑組比較,policosanol組的總膽固醇、TG、LDL-C、HDL-C或Lp(a)無顯著變化(P>0.05),因此該藥未獲準(zhǔn)在臨床推廣使用。

對影響HDL-C新藥的探索

血漿中HDL-C水平與動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病危險獨立負相關(guān),HDL-C水平低是冠心病的預(yù)測因素。降低動脈粥樣硬化性心血管疾病的危險,升高HDL-C水平是未來新藥開發(fā)的另一個潛在靶標(biāo)。

影響HDL-C主要涉及3個方面:提高HDL-C水平、改善HDL 功能和促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運。

一、提高血漿HDL-C水平

膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運過程中的關(guān)鍵酶之一。在CETP介導(dǎo)下,HDL中的膽固醇酯與LDL和VLDL的TG相互交換,調(diào)節(jié)血漿HDL水平、組成和顆粒大小,提高血漿HDL-C水平。鑒于CETP缺陷可提高HDL-C水平,研發(fā)CETP抑制劑給人們帶來了新的希望。

Torcetrapib 是CETP抑制劑的代表藥物,可提高HDL-C水平,研究發(fā)現(xiàn),在CETP基因缺陷人群中,HDL-C水平較高者冠心病風(fēng)險較低。小樣本臨床試驗也表明,torcetrapib升HDL-C和降LDL-C的作用較阿托伐他汀分別強50%~60%和15%~20%。但torcetrapib在臨床上可否抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展?對此國際上進行了多中心隨機對照臨床試驗,利用冠脈血管內(nèi)超聲或高分辨率超聲檢測torcetrapib單用或與阿托伐他汀合用對冠狀動脈或頸動脈粥樣硬化斑塊的影響,主要包括ILLUMINATE、RADIANCE Ⅰ 和ILLUSTRATE研究。

1.ILLUMINATE研究(2007年):15000例冠心病高?；颊弑浑S機分為阿托伐他汀組與阿托伐他汀+torcetrapib組,中期分析結(jié)果表明,torcetrapib組死亡人數(shù)較阿托伐他汀組多,研究提前終止。

2.RADIANCEⅠ研究(2007年):以850例家族性雜合子高膽固醇血癥患者和758例混合性高脂血癥患者為研究對象,隨機給予 torcetrapib+阿托伐他汀或阿托伐他汀單藥治療,通過高分辨率超聲檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)的變化。結(jié)果表明,24個月后,阿托伐他汀組平均HDL-C水平升高0.6mg/dl,阿托伐他汀+torcetrapib組升高28.6mg/dl。但阿托伐他汀+torcetrapib治療24個月后,并未顯示出延緩頸動脈粥樣硬化斑塊進展的作用,甚至一些指標(biāo)顯示加速了動脈粥樣硬化的進程。

3.ILLUSTRATE研究(2007年):1188例冠脈狹窄程度為20%~50%的患者分別接受阿托伐他汀10~80mg/d 治療4~10周,LDL-C 達到(100±15)mg/dl后,將患者隨機分入torcetrapib60mg/d+阿托伐他汀組或阿托伐他汀單藥組,通過IVUS測量冠脈斑塊體積的變化。結(jié)果顯示,隨訪24個月后,與阿托伐他汀單藥組相比,聯(lián)合治療組HDL-C 水平升高61%,LDL-C 水平降低20%,但冠脈斑塊的體積變化兩組無顯著差異(+0.12%對+0.19%,P=0.72)。由于聯(lián)合治療組死亡率顯著高于阿托伐他汀單藥組(P=0.007),且心肌梗死、心絞痛、血管重建術(shù)和心衰的發(fā)病危險均高于阿托伐他汀單藥組,該試驗于2006年12月提前終止。

總之,torcetrapib治療未能達到預(yù)期的抗動脈粥樣硬化的效果。臨床試驗發(fā)現(xiàn),torcetrapib 使患者收縮壓升高4.6mmHg,這種變化可能會影響torcetrapib的抗動脈粥樣硬化作用。另外,torcetrapib帶來的問題是否與CETP被抑制有關(guān),還是僅僅為藥物自身的嚴(yán)重副作用所致,目前還不清楚。如果與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān),而與其機制無關(guān),那么其他CETP抑制劑是否能回避這樣嚴(yán)重的副作用還需深入研究。

因此,從CETP抑制劑的臨床試驗結(jié)果也可看出膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的復(fù)雜性,HDL在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運及動脈粥樣硬化過程中的作用涉及多條途徑和多種機制,很難以某種機制來解釋和反映其復(fù)雜作用。況且,HDL-C僅反映HDL中膽固醇的含量,不能反映HDL功能。因此,不僅需要研究改變HDL代謝中相關(guān)因素變化引發(fā)的HDL-C水平的變化,更重要的是研究這種變化帶來的臨床結(jié)果。Torcetrapib 的研究者Daniel Rader撰文指出:發(fā)展以HDL為目標(biāo)的治療方法時,應(yīng)更多關(guān)注HDL的功能,而不單純是HDL-C水平。

二、改善HDL功能

Apo AI Milano是一種ApoAI的基因突變,雖然血漿HDL-C水平低,卻可延長壽命,抑制動脈粥樣硬化發(fā)生。在一項小樣本臨床試驗中,每周輸注重組ApoAI Milano磷脂復(fù)合物共5周,經(jīng)IVUS證實,冠脈粥樣硬化斑塊的體積較基線時明顯縮小。值得注意的是,這種輸注并沒有提高體內(nèi)HDL-C水平,表明機制可能是通過促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運或增強HDL的功能,而不是增加HDL-C的數(shù)量。

一種口服Apo AI 模擬肽(D-4F)正在臨床開發(fā)中。有報道,小鼠口服D-4F顯示出較強的抗動脈粥樣硬化作用,但無升高HDL-C的作用。一些資料亦顯示,D-4F主要作用可能是提高HDL的抗炎功能。另有報道稱,D-4F也可促進小鼠體內(nèi)巨噬細胞的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運。

三、促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運

這是未來影響HDL代謝新藥研發(fā)的方向,包括:① 調(diào)控肝內(nèi)SR-BI 受體:還處于研究階段。② 雙PPAR激動劑:巨噬細胞也表達PPARγ,用于治療2型糖尿病的PPARγ激動劑如噻唑烷二酮類,通過上調(diào)LXR、ABCA1和ABCG1的表達,促進巨噬細胞膽固醇外流。研究發(fā)現(xiàn),PPARα與PPARγ激動劑協(xié)同促進巨噬細胞膽固醇外流,研究開發(fā)具備PPARα和PPARγ活性的“雙”PPAR激動劑將有利于改善胰島素抵抗,提高HDL-C水平。但此類藥物的安全性目前是最令人關(guān)注的問題。③ LXR激動劑:合成的LXR激動劑上調(diào)巨噬細胞ABCA1和ABCG1表達,并增加離體的膽固醇流入到貧脂的ApoAI和成熟的HDL中。近期有研究顯示,LXR激動劑能減輕小鼠動脈粥樣硬化程度。有人推測,LXR激動劑作為提高膽固醇逆向轉(zhuǎn)運和抗動脈粥樣硬化的新藥會引起人們高度關(guān)注。④ 內(nèi)皮脂酶抑制劑:抑制HDL水解;⑤ ABCA1激活劑促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運,新近研究發(fā)現(xiàn),PPARδ激動劑(GW501516)增強ABCA1表達,升高HDL-C水平。

總之,大多數(shù)新研發(fā)的以影響LDL-C為主的藥物與他汀類或依折麥布比較無更多優(yōu)勢,研發(fā)中的新調(diào)脂藥主要集中在升高HDL-C水平和改善HDL功能上。